药理学药物代谢动力学幻灯片.pptVIP

时 间 血浆药物浓度 (mg/L) 口 服 静脉注射 一、一次给药 hrs Plasma concentration 峰浓度（Cmax） 一次给药后的最高浓度 此时吸收和消除达平衡 达峰时间（Tmax） 给药后达峰浓度的时间,多为2（1-3）hrs AUC 曲线下面积 单位：ng?h/mL 反映药物体内总量 Area under curve 梯形面积法 求AUC0?t 二、多次给药 (Constant repeated administration of drugs) （1）稳态血药浓度 (Steady-state concentration) 目的：多次给药使血药浓度达有效范围 Css-max MTC Css-min MEC 稳态 约经4-5个半衰期 达到时间与剂量无关 时间（半衰期） 血药浓度 稳态浓度 与给药间隔和剂量相关 与生物利用度和清除率相关 时间 （半衰期） 累积量 消除量 血浆药物浓度（% 稳态） 87.5 94 97 第二 章 第六节 药物代谢动力学重要参数 一、消除半衰期（Half-life, T1/2） 血浆药物浓度消除一半所需时间 一级消除动力学 T1/2 = 0.693/k T1/2与浓度无关，为恒定值 药物与血浆蛋白结合的特点 可逆性：结合后药理活性暂时消失，结合物分子变大不能通过毛细管壁暂时“储存”于血液中 结合特异性低：血浆蛋白结合点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换 能与内源性代谢物竞争结合而发生置换 具饱和性（Saturable） A 药：90% B 药：90% 80% ＋ 竞争血浆蛋白结合 血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB) 由毛细血管壁和N胶质细胞构成 大分子、脂溶度低、DP不能通过 有中枢作用的药物脂溶度一定高 也有载体转运，如葡萄糖可通过 可变：炎症时，通透性↑，大剂量青霉素有效 血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB) 胎毛细血管内皮对药物转运的选择性? 脂溶度、分子大小是主要影响因素 (?MW 600易通过；1000 不能) 母血pH = 7.44; 胎血pH=7.30。弱碱性药物在胎血内易离解 胎盘有代谢（如氧化）药物的功能 转运方式和其它细胞相同：简单扩散 大多数药物均能进入胎儿 胎盘屏障 （Placental barrier） 3. 代谢（生物转化, Metabolism, Biotransformation）： 部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾 步骤：分两步反应 I期反应（Phase I）： 氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH) II期反应（Phase II）： 内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物 代 谢 I期 II期 药物 结合 药物 无活性 活性?或? 结合 结合 药物 亲脂 亲水 排泄 药物氧化代谢 (Oxidation) 细胞色素P450单氧化酶系 非微粒体酶 单胺氧化酶 非专一性酶 铁啉类蛋白酶 种属差异和个体差异 如乙酰胆碱脂酶 （线粒体） CYP1A1/2 CYP1B1 CYP2A6 CYP2B6 CYP2E1 CYP3A4/5/7 CYP2C19 CYP2C9 CYP2C8 Non-CYP enzymes CYP 2D6 药酶诱导 (Induction)：苯巴比妥、利福平，环境污染物，如苯丙芘等 光面肌浆网增生 导致自身耐受性或交叉耐受性 药酶抑制 (Inhibition)：西米替丁、普罗地芬等竞争酶的代谢途径 利福平诱导CYP2C19活性，促进美芬妥英代谢 EM EM 尿 R/S 美芬妥因比值 尿排泄4-羟美芬妥因 (mmol) 2 4. 排泄 (Excretion)： 肾脏（主要） 消化道 肺 皮肤 唾液 乳汁等 途径 主动分泌 (Active Secretion) 被动重吸收 (Passive reabsorption) 滤过 (Filtration) Kidney Kidney 酸性 碱性 99%的H20和脂溶性药物 尿 1ml/min 肾小球滤过率 (GFR) 125ml/min 血浆流量 650ml/min 滤过 主动分泌 重吸收 Liver Gut Feces excretion Portal vein 胆汁排泄 (biliary excretion) 和 肝肠循环 (Enterohepatic recycling) Bile duct 第二章 第三节 房室模型 房 室 模 型 视身体为一系统，按动力学特点