共价修饰类药物的研究进展.pdf

学 报 ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　２０１７，４８（５）：５０３－５１４ ５０３ ·药学前沿· 共价修饰类药物的研究进展 何思雨，孙昊鹏 （中国药科大学药学院，南京２１１１９８） 摘　要　共价修饰类药物通过共价键与靶标结合而发挥其药理作用，由于其可能带来脱靶效应及不良反应，长期以来在药 物设计领域尽可能被避免。随着对已上市的重磅级共价药物结合模式的深入研究，越来越多共价修饰类药物重新得到研 发人员的重视，寻找高选择性、低不良反应的共价修饰类药物已成为目前研究的热点。本文对一些共价修饰类药物进行分 类，对其与靶标结合的模式以及近年来共价修饰类药物设计的新策略进行综述，为共价药物的合理药物设计提供参考。 关键词　共价修饰类药物；药物靶标结合模式；合理药物设计 中图分类号　Ｒ９１４２　　文献标志码　Ａ　　文章编号　１０００－５０４８（２０１７）０５－０５０３－１２ ｄｏｉ：１０．１１６６５／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００－５０４８ 引用本文　何思雨，孙昊鹏共价修饰类药物的研究进展［Ｊ］．中国药科大学学报，２０１７，４８（５）：５０３－５１４ Ｃｉｔｅｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅａｓ：ＨＥＳｉｙｕ，ＳＵＮＨａｏｐｅｎｇＡｄｖａｎｃｅｓｏｆｃｏｖａｌｅｎｔｌｙｍｏｄｉｆｉｅｄｄｒｕｇｓ［Ｊ］．ＪＣｈｉｎａＰｈａｒｍＵｎｉｖ，２０１７，４８（５）：５０３－５１４ Ａｄｖａｎｃｅｓｏｆｃｏｖａｌｅｎｔｌｙｍｏｄｉｆｉｅｄｄｒｕｇｓ  ＨＥＳｉｙｕ牞ＳＵＮＨａｏｐｅｎｇ ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙ牞ＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ牞Ｎａｎｊｉｎｇ２１１１９８牞Ｃｈｉｎａ Ａｂｓｔｒａｃｔ　Ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙｍｏｄｉｆｉｅｄｄｒｕｇｓ牞ｗｈｉｃｈｅｘｅｒｔｔｈｅｉｒｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｅｆｆｅｃｔｓｂｙｃｏｖａｌｅｎｔｌｙｂｉｎｄｉｎｇｔｏｔｈｅｔａｒ ｇｅｔｓ牞ｈａｖｅｂｅｅｎａｖｏｉｄｅｄａｓｆａｒａｓｐｏｓｓｉｂｌｅｆｏｒａｌｏｎｇｔｉｍｅｉｎｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎｄｕｅｔｏｔｈｅｐｏｔｅｎｔｉａｌｏｆｆｔａｒｇｅｔｅｆｆｅｃｔｓａｎｄ ｏｔｈｅｒｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓＷｉｔｈｔｈｅｉｎｄｅｐｔｈｓｔｕｄｙｏｆｂｉｎｄｉｎｇｍｏｄｅｓｏｆｍａｒｋｅｔｂｌｏｃｋｂｕｓｔｅｒｃｏｖａｌｅｎｔｄｒｕｇｓ牞ｍｏｒｅａｎｄｍｏｒｅ ａｔｔｅｎｔｉｏｎｈａｓｂｅｅｎｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄｏｎｃｏｖａｌｅｎｔｌｙｍｏｄｉｆｉｅｄｄｒｕｇｓＣｕｒｒｅｎｔｃｈａｌｌｅｎｇｅｓｒｅｍａｉｎｉｎｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｐｏｔｅｎｔ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｃｏｖａｌｅｎｔｌｙｍｏｄｉｆｉｅｄｄｒｕｇｓｗｉｔｈｆｅｗｅｒａｄｖｅｒｓｅｅｆｆｅｃｔｓＴｈｉｓｐａｐｅｒｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｓｏｍｅｃｏｖａ ｌｅｎｔｌｙｍｏｄｉｆｉｅｄｄｒｕｇｓ牞ｔｈｅｄｒｕｇｔａｒｇｅｔｂｉｎｄｉｎｇｍｏｄｅｓａｎｄｔｈｅｎｅｗｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｏｆｄｅｓｉｇｎｉｎｇｃｏｖａｌｅｎｔｌｙｍｏｄｉｆｉｅｄ ｄｒｕｇｓ牞ｉｎｏｒｄｅｒｔｏｐｒｏｖｉｄｅｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｒａｔｉｏｎａｌｄｅｓｉｇｎｏｆｃｏｖａｌｅｎｔｄｒｕｇｓ Ｋｅｙｗｏｒｄｓ　ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙｍｏｄｉｆｉｅｄｄｒｕｇｓ牷ｄｒｕｇｔａｒｇｅｔｂｉｎｄｉｎｇｍｏｄｅｓ牷ｒａｔｉｏｎａｌｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎ ＴｈｉｓｓｔｕｄｙｗａｓｓｕｐｐｏｒｔｅｄｂｙｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ牗Ｎｏ 　　共价修饰类药物通常指含有亲电性基团或经 饰发挥药理作用。由于对突变体抵抗和肿瘤治疗 体内代谢产生亲电基团，通过共享电子的方式与靶 有更有效的作用，靶向共价药物在临床上多用于治 标亲核部位结合形成复合物使靶标失活而发挥药 疗一些严重威胁病人生命但却没有更好治疗方法