抗高血压药丁酸氯维地平及其杂质标准品合成工艺研究 化学工程专业毕业论文.docxVIP

声 声 明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在指导教师的指导下， 独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文 不包含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究 做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的 法律责任由本人承担。 论文作者签名：—斗牲日期：二丛b善JL 关于学位论文使用权的说明 本人完全了解太原理工大学有关保管、使用学位论文的规定，其 中包括：①学校有权保管、并向有关部门送交学位论文的原件与复印 件；②学校可以采用影印、缩印或其它复制手段复制并保存学位论文； ③学校可允许学位论文被查阅或借阅；④学校可以学术交流为目的， 复制赠送和交换学位论文；⑤学校可以公布学位论文的全部或部分内 容(保密学位论文在解密后遵守此规定)。 签 名： 日期： 幽止：(!!至 导师签名： 万方数据 太原理工大学硕士研究生学位论文抗高血压药丁酸氯维地平及其杂质标准品合成工艺研究 太原理工大学硕士研究生学位论文 抗高血压药丁酸氯维地平及其杂质标准品合成工艺研究 摘要 丁酸氯维地平是一种短效的新型静脉注射用二氢吡啶类钙拮抗剂，通过 对血管的高选择性，控制动脉血管平滑肌细胞外钙离子的内流减少，使动 脉血管扩张，进而起到降低动脉血压的效果。它具有起效快、半衰期短等 特点。临床上主要用于不宜口服或口服无效的高血压，也用于治疗急性高 血压和控制围手术期高血压。该药的研发公司是英国AstraZeneea公司，美 国FDA在2008年8月批准其上市。 为了找到一条适宜工业化生产的路线，我们对丁酸氯维地平的合成工艺 进行了研究，在分析国内外合成路线优缺点的基础上，设计了～条合成路 线：以2,2，6．三甲基．4H．1，3一二嗯英．4．酮和3一羟基丙腈为起始原料，经缩合、 一锅法环合、水解和酯化4步反应合成丁酸氯维地平粗品，总收率为48．3％。 粗品经无水乙醇重结晶，得到丁酸氯维地平纯品，其纯度满足制剂对原料 药的要求。丁酸氯维地平的结构经核磁共振谱(1H．NMR)、质谱表征，纯 度经卸?LC测定达到99．94％以上，最大单杂低于0．04％。 本课题着重对第4步酯化反应条件进行了优化探索，包括反应时间、反 应温度、反应溶剂、物料比以及重结晶溶剂的选择。通过各组产率与高效 液相色谱所测纯度比较，最终确定了最优的反应条件：以化合物5(1．0 eq) 和丁酸氯甲酯(1．3 eq)在乙腈溶剂中回流状态下反应6 h，所得粗品经无 水乙醇重结晶可得收率和纯度较高的丁酸氯维地平。 在合成过程中，由于氧化、水解、脱羧等原因，终产物中会出现杂质， 万方数据 太原理工大学硕士研究生学位论文终产物在储存时由于光照、高温以及与空气接触会出现降解杂质。我们通 太原理工大学硕士研究生学位论文 终产物在储存时由于光照、高温以及与空气接触会出现降解杂质。我们通 过分析合成工艺和降解机理，发现9种可能存在的杂质。杂质对原料药的 质量控制十分重要，许多国家在药品质量研究指导中对药品杂质研究做出 了明确的技术要求，在进行质量研究时需得到杂质标准品。因此，我们对 杂质结构进行逆合成分析，参考文献设计路线定向合成了杂质，其结构经 过质谱和核磁共振氢谱表征后以它们为标准品进行质量研究。通过相关杂 质的合成研究，对副产物的产生机理有了进一步的认识，也为丁酸氯维地 平的生产、检测和储存等各环节减少杂质的产生提供了可靠的依据，利于 原料药质量控制的同时也为提高制剂质量标准研究提供了依据，并且有利 于延长产品的有效期。 关键词：抗高血压药，丁酸氯维地平，杂质标准品，合成 Ⅱ 万方数据 太原理工大学硕士研究生学位论文STUDY 太原理工大学硕士研究生学位论文 STUDY 0N THE SYNTHETIC PROCESS 0F ANTIPERTEN SIVE DRUG CLEVIDIPINE BUTⅥ≈ATE AND IⅣ口URITY STANDARDS AB STRACT Clevidipine butyrate is a new short-acting dihydropyridine calcium channel blocker,currently indicated for the reduction of blood pressure via mediating the influx of calcium in arterial smooth muscle and arterial dilation．when oral therapy is not desirable or feasible．It is suitable for acute hypertension and control of perioperative blood pressur