抗高血压药物5-氨基-5-羧基 戊基三甲铵的合成研究-药物化学专业毕业论文.docxVIP

万方数据 万方数据 青岛科技大学研究生学位论文 青岛科技大学研究生学位论文 抗高血压药物 5-氨基-5-羧基 戊基三甲铵的合成研究 摘 要 随着生活水平提高和生活节奏的加快，高血压疾病越发显著，患病人群数量 直线上升，呈年轻化，普遍化趋势。本品抗高血压药物 5-氨基-5-羧基戊基三甲铵， 为国家一类新药，对预防和治疗高血压及血管粥状硬化等具有一定作用。此化合 物国内外对其研究均不足，国内外均无此种抗高血压药物出现。因此本课题的研 究兼具科研和实用价值。 本课题首先以 2,6-二氨基己酸为原料，对 2,6-二氨基己酸金属配合物进行了 合成，达到了对 2-NH2 进行保护的目的。同时，对 2,6-二氨基己酸金属配合物的 合成工艺进行探究，从对影响反应的金属离子种类、温度、时间、酸度、投料比， 进行了最适筛选，得到了最佳工艺参数为，以二价镍离子为中心配位离子，反应 温度 65 °C，反应时间 1 h，反应 pH 10.5，投料比 2:1.1。在得到 2,6-二氨基己酸 镍配合物粗产品后，通过重结晶，85 %乙醇洗涤得到纯净的 2,6-二氨基己酸镍配 合物。同时，对纯化后的 2,6-二氨基己酸镍络合物进行了保湿性和抑菌性的实验。 实验表明，2,6-二氨基己酸镍络合物具有与透明质酸钠近似的保湿性，而且还有 对大肠杆菌有一定的抑制效果。这两种性质有待于进一步的确认和深入研究。 在得到纯净的 2,6-二氨基己酸镍络合物后，继续进行了 6-NH2 甲基化反应， 完成对 5-氨基-5-羧基戊基三甲铵的合成。分别以硫酸二甲酯、碳酸二甲酯作为甲 基化试剂进行了甲基化研究。以硫酸二甲酯为甲基化试剂的最佳工艺条件为：以 甲醇为反应溶剂，聚乙二醇为催化剂，反应温度 50 °C，pH=11，反应时间 2 h， 投料比 1:8，得到最高收率。在碳酸二甲酯的甲基化反应中分别使用了微波反应 器和高压反应釜进行试验，其中微波反应器效率较高，但是难以工业化，而高压 反应釜反应器效率较低，但成熟耐用，适合大生产。微波反应器的主要工艺条件 为：碳酸二甲酯作为甲基化试剂和溶剂，加热 90 °C 持续 30 min，碳酸钾用量为 3 %，达到最大收率。高压反应釜中进行反应的最优条件，通过单一变量实验确 定，选用的反应溶剂为甲醇，相转移催化剂为聚乙二醇，反应时间为 3.5 h，反应 温度为 160 °C，碳酸钾用量为 3 %，搅拌速率为 400 r/min，投料比为 1：10。之 后用响应面软件对以高压反应釜为反应容器，2,6-二氨基己酸镍作为原料，碳酸 二甲酯作为甲基化试剂的 6-NH2 三甲基化实验进行优化，选择反应温度，碳酸钾 用量，搅拌速度，三个对反应影响较大的因素作为变量，收率为分析评分标准， I 抗高血压药物 5-氨基-5-羧基戊基三甲铵的合成研究 得出最优条件为最优温度为 160 °C，碳酸钾用量 3.5 %，搅拌速率 425 r/min。 最后对三甲基化后的粗产品重结晶，萃取，初步分离提纯后。使用离子交换 树脂，对初步分离的产品继续分离提纯，首先使用动态吸附的方式，探究了树脂 最优用量=45 mL，上样液的最优 pH=2，最优吸附时间=15 min，用不同浓度的氯 化钠得到不同的洗脱量，为梯度洗脱做准备。随后使用动态方式，对样品进行分 离，分别选用 0.05 mol/L、0.1 mol/L、0.2 mol/L 进行梯度洗脱，分离得到的最终 产物除了目标产物 5-氨基-5-羧基戊基三甲铵外，仍然含有一种可以使碘化铋钾显 色的未知产物，此种产物难以使用离子交换色谱进行分离。因此，选用硅胶层析 柱继续分离混合产物，选用甲醇-氨水（10:1）洗脱剂体系，最终分离得较纯的 5- 氨基-5-羧基戊基三甲铵目标产物。并用高效液相色谱和液质联用进行表征。 课题符合绿色化学的要求，首创性的采用金属离子络合保护法，以低毒且安 全的“绿色”试剂碳酸二甲酯进行甲基化反应，通过优化形成了一套较为可行的合 成方案，实现 5-氨基-5-羧基戊基三甲铵清洁化生产，对新型抗高血压药物的研发 和生产提供了一个可能选项。 关键词：5-氨基-5-羧基戊基三甲铵 赖氨酸镍螯合物 碳酸二甲酯 甲基化 阳离 子交换树脂 II 青岛科技大学研究生学位论文 INVESTIGATION ON THE ANTIHYPERTENSIVE 5-AMINO -5-CARBOXY PENTYL TRIMETHYLAMINE ABSTRACT With the improvement of living standard, the pace of life is accelerated; the number of people who get hypertension is on a steep rising tren