慢性自身免疫性血小板减少性紫癜中应用B7共刺激信号阻断剂和或CsA诱导血小板特异性T细胞免疫无能的实验分析-内科血液专业毕业论文.docxVIP

原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下， 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下， 独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论 文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本 文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。 本人完全意识到本声明的法律责任由本人承担。 论文作者签名： l{翠 日 期：型!，±，!≥ 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意 学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允 许论文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全部 或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他 复制手段保存论文和汇编本学位论文。 (保密论文在解密后应遵守此规定) 论文作者签名： 盔!茎 导师签名：之笙!! 日期：塑!：生!! 山东大学博士学位论文慢性自身免疫性血小板减少性紫癜中应用B7共刺激信号阻断 山东大学博士学位论文 慢性自身免疫性血小板减少性紫癜中应用B7共刺激信号阻断 剂和／或CsA诱导血小板特异性T细胞免疫无能的实验研究 博士研究生 彭 军 导 师 张茂宏教授 专 业 内科血液 中文摘要 目的：特发性自身免疫性血小板减少性紫癜(idiopathicthrombocytopenicpurpura． ITP)是由于人体自身免疫耐受机制被打破，体内产生抗血小板抗体，导致血小板被 破坏，引起的一类出血性疾病。其病程较长，容易复发。出血严重者常危及生命。ITP 中导致抗血小板抗体产生的绝大多数自身抗原表位位于血小板糖蛋白GP IIb／Illa和 GP Ib／IX上。这些抗体是由依赖于辅助性T细胞的B细胞产生的，首先由自身反应 性T细胞识别血小板上的这些抗原表位，进而活化分泌细胞因子并与相应B细胞直 接作用激活B细胞，T细胞决定自身免疫反应的发生及其强度。已有大量试验证实ITP 病人的T细胞无论是在寡克隆还是多克隆水平上都能与自身血小板发生反应。 T细胞活化需要双信号，信号1为抗原特异性的，由T细胞受体(TCR)识别位 于自身抗原递呈细胞表面的MHC一抗原肽复合体而产生，信号2为共刺激信号，是抗 原非特异性的，由一系列信号分子提供，其中主要来自抗原递呈细胞表面的B7配体 家族成员(CD80和CD86)与它们的位于T细胞表面的受体CD28和CTLA．4 (cytotoxicTlymphocyte associatedantigen4)分子结合。另外．通过LFA．3(1eukocyte factor antigen 3)tCD2和ICAM(intercellular adhesion molecule)／LFA．1途径提供的 山东大学博士学位论文共刺激信号也能促进T细胞的活化。 山东大学博士学位论文 共刺激信号也能促进T细胞的活化。 由于CD28共刺激信号途径不需要细胞内的Ca2+，因而不能被环孢菌素 (Cyclosporin A，CsA)所阻断，所以B7与CD28／CTLA一4的相互作用被认为是对 CsA不敏感的IL．2产生的主要途径。而其他辅助分子如CD2提供的共刺激信号依赖 于Ca2+，所以能够被CsA所阻断。CsA能够抑制钙神经蛋白(calcineurin)，一种 依赖于Ca2+的丝氨酸／苏氨酸磷酸酶，对于转录因子NF．AT的活化和向细胞核内的转 移非常重要。NF．AT能调控与免疫反应相关的多种细胞因子和表面受体基因的转录。 共刺激信号在决定T细胞受到抗原刺激后是活化还是出现免疫耐受中起到关键 作用，因而用抗CD28 Fab段、抗B7．1和B7．2抗体，或者CTLA．4可阻断CD28共 刺激通路，使T细胞呈现无反应状态。近年来CTLA-419(eytotoxic T lymphocyte associated antigen 4 immunoglobulin)，一种CTLA一4分子的胞浆外区片断与人免疫 球蛋白轻链的融合蛋白，在自身免疫性疾病包括SLE动物模型中的治疗作用倍受 关注。CTLA一4Ig与B7小B7．2分子均可发生中和，是体内CD28与B7结合的阻断 剂。大量动物试验证实。阻断B7／CD28共刺激信号能够阻止或减轻系统性红斑狼 疮、脑脊髓炎、多发性硬化症、甲状腺炎、重症肌无力、关节炎和I型糖尿病等 +系列自身免疫性疾病的发病。另外，美国施贵宝公司已经在多发性硬化症中完 成了CTLA一4Ig的I期临床试验。在类风湿性关节炎中完成了CTLA．4Ig的II期临床 试验。本课题拟研究在慢性ITP中阻断共刺激信号诱导T细胞免疫耐受。 材料与方法： (一)病例和对照 初诊慢性ITP患者36例，为我院(山东大学齐鲁医院)门诊及血液科住院患 者，全部符合