美林洛尔基础药效学分析-药理学专业毕业论文.docxVIP

华中科技人学同济医学院 华中科技人学同济医学院 硕士学位论文 ．t上- 刖 Fj 高血压是一种世界性的常见疾病，世界各国的患病率高达10％～20％。1999 年世界卫生组织(WHO)规定，未应用降血压药者收缩压(sBP)≥t40mmHg和(或) 舒张压(DBP)≥90mmHg即可诊断为高血压[“。高血压可导致血管内皮损伤，左 心室肥厚，肾血流量不足，视网膜损伤等，是造成卒中、心功能不全、肾功能损 害等的重要因素，是危害人类健康的主要疾病。 原发性高血压病的确切发病原因目前仍不清楚，估计与多种因素如先天遗传 遗传和后天超重肥胖、缺乏体力运动、膳食等有关【2】。高血压病发生发展的过程 涉及中枢神经系统功能紊乱，交感神经系统功能的失调；外周自身调节机制减弱； 体液调节因子分泌水平紊乱等等。因而治疗高血压应全面凋整患者心血管系统功 能，改善机体自身调节机制。 目前，临床上治疗高血压的方法主要包括非药物治疗(改善生活方式)和抗 高血压药物治疗两种，其治疗目标为预防靶器官的损害和相关疾病的发生，避免 因脑卒中、冠心病等等引起死亡。对轻中度高血压患者而言，除了进行日常生活 方式的调节控制之外，一般均需药物治疗。抗高血压药物能有效的控制血压，防 止或减少心、脑、肾等器官并发症的发生，从而提高病人的生活质量，延长寿命。 1998年9月第七届世界卫生组织／国际高血压联盟(WHO／ISH)日本会议在高 血压指南中，将B阻滞剂、利尿剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、a阻 滞剂和血管紧张素II(AT II)受体阻滞剂确定为抗高血压～线药物【3圳。这些药物 对高血压患者均具有较好的效果，其中任何一种药物可在开始治疗时单独使用。 B受体阻滞剂治疗高血压已有近40年历史，现已成为治疗高血压的一线药 物，其临床应用价值逐渐得到确立。0受体阻滞剂的降压机制至今尚未完全阐明， 其降压机制可能是多方面的，不是单一的降压机制，可归纳为以下几点：①阻断 心脏pl受体减少心输出量，机体产生适应性反应，外周血管阻力降低，血压下 降；②阻断中枢p受体，降低交感神经张力；③阻断突触前膜B受体，减少交感 神经去甲肾上腺素(NA)的释放；④抑制肾脏近球细胞肾素的释放：⑤增加生理性 扩血管物质如心房利尿肽(ANP)、前列环素12(PGl2)的作用：⑥中枢压力感受器 调定点的再建等【51。 华中科技大学周济医学院 华中科技大学周济医学院 硕士学位论文 传统的B受体阻滞剂主要通过降低交感活性、降低心输出量而降低【血压。目 前已出现几种兼具c【I／B受体阻断活性的新型p受体阻滞剂，如卡维地洛 (Carvedil01)，拉贝洛尔(Labetal01)，阿罗洛尔(Arotinol01)等。由于此类药物可同 时阻断血管c【l受体而致血管舒张，降低了非选择性B受体阻滞剂因阻断B2受体 而引起外周阻力增高的不良作用，从而具有降低交感活性和减低外周阻力的双重 作用，有更好的降血压效果，可单独使用或与其他药物联合应用治疗原发性高血 压(6j。 为了获得具有自主知识产权的新型D受体阻滞剂，我院合成了一个新的化合 物—～美林洛尔，其结构中含有D受体阻滞剂的母核，故而该化合物可能具有一 定的p受体阻断作用。因此，我们推断美林洛尔可能具有较好的降血压的作用， 有一定的开发前景。为此，我们进行了多项实验证明美林洛尔是否具有降血压效 果，并且初步分析其作用机制，确定试用剂量，为进一步开发研究奠定了基础。 华中科技大学同济医学院 华中科技大学同济医学院 硕士学位论文 美林洛尔基础药效学研究 摘要：目的：美林洛尔(Meleprolol，MELE)是我院合成的新型13受体阻滞剂，可 能具有较好的p受体阻断作用。本实验用多种方法证实该化合物作用有效性，确 定动物实验有效剂量，作用持续时间，并初步分析该化合物作用机制。 方法：采用大鼠急性降血压实验方法观察其静脉注射和十二指肠给药对正常 大鼠血压、心率的影响；制作肾性赢血压大鼠模型，经口给药后观察大鼠血压、 心率变化及维持时间，确定口服给药作用时间长短并与静脉注射比较其有效性； 分别采用离体器官(豚鼠心房、豚鼠气管、大鼠肛尾肌和大鼠输精管)实验法确 定MELE对dn a2、6t、口2四种肾上腺素受体的阻断作用，并与酱萘洛尔和酚妥 拉明相比较，判断其受体相对选择性。 结果：①美林洛尔静脉给予能迅速起效，在0．5mg／kg、lmg／kg、2mg／kg、 5mg／kg各剂量静注后lOmin内显著降低麻醉大鼠正常血压值和每分心率次数， 并能降低心肌收缩力；但其降压作用持续时间较短，仅维持40～120min。②