甾体药物结构改造的一般方法.docVIP

笛体药物结构改造的一般方法 笛体药物的基本碳架具有一个环戊烷骈多氢菲的母核和三个侧链。“笛” 字形象地表示了该类化合物的结构特征，即表示在含有四个稠合环“田”字上 面连有三个侧链“〈〈〈”。一般说来其中两个是角甲基，另一个为含不同碳原子数 的碳链。 12H11 CHol 19丿久 dOCHo18 .17 12 H 11 CHol 19丿久 dO CHo 18 .17 D 14. / 22 13 23 25 CHo 26 d 不管是通过半合成还是全合成方法合成笛体药物，都必须对當体母核各个 特定部位进行化学结构改造和修饰，才能使药物和受体有效地进行定向结合， 才能发挥药理作用o本次培训主要对笛体化合物结构改造的一般方法按A、B、C、 D四环的顺序，作一简要总结，旨在与各位同事互相交流和讨论，共同进步。 A环的结构改造： ㈠C1-C2上的结构改造： 在笛体母核A环G-C2处引入双键，是皮质激素的基本结构之一，如醋酸泼 尼松、地塞米松、倍他米松等，常用的有以下两种方法： .微生物法： 利用节杆菌产生的脫氢酶将C1-C2单键转变为双键，这是目前各类皮质激 素普遍采用的主导方法。本法收率较高，成本较低，但生产周期较长。 ?化学法： 肤轻松的合成可采用Se02进行1, 2位脱氢，如： ㈡G上的结构改造：G碳原子是帑体化合物最活泼的部位，能和许多化学试剂发生反应，人们充 分利用这一特点对笛体化合物进行了大量的结构改造，合成了许多具有生物活 性的化合物。 ㈡G上的结构改造： G碳原子是帑体化合物最活泼的部位，能和许多化学试剂发生反应，人们充 分利用这一特点对笛体化合物进行了大量的结构改造，合成了许多具有生物活 性的化合物。 1. G上常见的基本集团为： 这三个基团Z间很容易地通过氧化、还原、酯化、水解等化学反应进行互 变。 2. G上重要的基团保护方法 由于G碳原子具有非常活泼的特点，当对某些箔体化合物的其他部位进行 结构改造时，会使G基团发牛多余的化学反应，产牛非常复杂的副产物。为了 避免这些不必要的反应，常常需要对G进行保护，待其他部位反应完成后，再 去掉G保护基。这些保护方法反应较为完全，收率也高，被普遍采用。常见的 保护方法如下： ①C：厂按基的保护 a.缩酮法 最常见的保护为C：厂酮在酸性催化剂如PTS等的作用下和醇类试剂缩合生成 缩酮。通常生成缩酮的难易程度与位阻有关，一般易难顺序为： 3-酮（A4-3 酮）＞17-酮＞12 酮＞20-酮＞11-酮 如甲孕酮的合成过程为： 甲孕酮 b.缩氨腺、月亏、腺法 本法是先利用氨基腺、疑胺、脐等与G笛酮发生缩合脱水反应，生成稳定 的缩氨腺、月亏、腺等化合物，再对其他部位进行有关结构改造和修饰，然后再 在酸性条件下，把保护基水解下来。这也是保护酮基较好的方法之一，最典型 的有氢化泼尼松11位酮基还原成轻基吋G、C2。二酮基的保护。 泼尼松龙 由于形成的缩氨腺比较稳定，在其他地方用得也不是很多。 C.烯醇衍生物 本法是在酸性催化剂作用下，将C3當酮转化为烯醇醯或烯胺的形式，再对 其他部位进行改造，然后再将G保护基水解下来。此法反应条件温和，收率也 高。比如睾酮的合成： ②G径基的保护由于G拜基容易发生氧化、酯化、醛化、消除等反应，可以采用醛化、酯 化等方法加以保护。待其它部位的反应完成后，便可很容易地通过水解方法去㈢C2-C：＜上的结构改造 ②G径基的保护 由于G拜基容易发生氧化、酯化、醛化、消除等反应，可以采用醛化、酯 化等方法加以保护。待其它部位的反应完成后，便可很容易地通过水解方法去 ㈢C2-C：＜上的结构改造 通过在C2-C3上引入双键，可以在C2上引入一些特定的集团，对笛体化合物 进行结构改造。如抗肿瘤药物环硫雄醇的合成过程： 乂如康复龙和司坦n坐醇的合成: ch3 CH3PH CH3 尸H c 卜弋CH3 L? HOCH, ^^CH3 H ㈣A环芳构化 将A环芳构化，再经过一系列结构改造，可以合成许多雌性激素。如块诺 酮中间体开环物经节杆菌脱氢酶脱氢芳构化即可得到雌酚酮，由雌酚酮可合成 在A环引入杂原子可得到一些具有特定生理活性，能调节男性机体内分泌 系统的药物。通过将心双键氧化，再引入胺基，再在G,2位、5位进行相应的 改造，可得到对5a-还原酶具有较好抑制作用的药物，如非那雄胺等。非那雄 胺对男性前列腺增生、前列腺癌、男性脫发具有明显疗效。合成过程如下： (六)A环形成降(Nor)或高(Homo)碳化合物。如双块失碳酯的合成: B环结构的改造 B环的结构改造主要是通过在Ce、C?上引入一些特定的基团；或者通过在 Q-C^-Q-Cn碳链上形成亲核电子链，以便在相应部位引入特定基团；或者将C6 上的基团与09上的基团进行环合、开环，在尙上引入醇疑基，再经氧化、脱竣 去掉务碳原子，从