武汉理工大学药物化学课件第十四讲 抗生素.pptVIP

一、合成方法分类 二、抗生素及其抗菌机制的分类 三、耐药机制分类 四、 β-内酰胺抗生素（1）分类 （2）基本结构 （3）作用机理 （4）耐药机制与过敏反应 五、青霉素类（1）青霉素G钠 （2）苯唑西林钠 （3）阿莫西林 （4）构效关系 六、头胞菌素类 （1）头孢氨苄 （2）头孢噻肟钠 （3）拉氧头孢 （4）构效关系 （5）构效关系-1 七、非典型的β-内酰胺抗生素（1）β-内酰胺酶抑制剂的作用靶点 （2）抑制机理 （3）安曲南 * 第八章 抗生素 第一节 β-内酰胺抗生素 抗生素 微生素的代谢产物或合成类似物 体外能抑制微生物的生长和存活，对寄主不产生严重副作用 临床上多数抗生素抑制病原菌的生长 治疗大多数细菌感染性疾病 某些抗生素有抗肿瘤活性 肿瘤化疗 合成方法 生物合成 半合成 全合成 稳定性 毒副作用 抗菌谱 结构改造 提高稳定性 降低毒副作用 改善生物利用度 扩大抗菌谱 减少耐药性 提高疗效 改变用药途径 抗生素 按化学结构 β-内酰胺 四环素类 氨基糖苷类 大环内酯类 治疗细菌感染性 疾病抗生素 抗肿瘤 抗生素 抗真菌 抗生素 抗结核 抗生素 抗菌机制 抑制细菌细胞壁的合成 与细胞膜 相互作用 干扰蛋白质的合成 抑制核酸的转录与复制 青霉素类 头孢菌素类 多粘菌素 短杆菌素 利福霉素类，氨基糖苷类 四环素类，氯霉素类 Nalicixic Acid 二氯丫啶 耐药菌的耐药机制 抗生素分解 或失去活性 抗菌药作用靶点发生改变 细胞特性的 改变 细菌产生 药泵 细菌产生一种或多种水解酶来水解或修饰进入细菌内的抗生素 细菌自身发生突变或细菌产生某种酶的饰使抗生素的作用靶点发生改变 细菌细胞膜的渗透性或其他特性的改变导致药物无法进入细胞内 将药物泵出细胞外 β-内酰胺抗生素 的药效基团 四个原子组成的 β-内酰胺环 环的张力较大 化学性质不稳定 与细菌发生酰化作用 抑制细菌细胞壁合成 根据所连杂环的 化学结构 头胞菌素类 青霉素类 非典型的 β-内酰胺抗生素 碳青霉烯 青霉烯 氧青霉烷 单环β-内酰胺 X=H或OCH3 青霉素类 X=H或OCH3 头胞菌素类 碳青霉烯 青霉烯 氧青霉烷 单环β-内酰胺 β-内酰胺环为一平面结构，但两个稠合环不共平面， 沿N-1—C-5或N-1—C-6轴折叠 细菌细胞壁 的主要成分 粘肽 具有网状结构的 含糖多肽（细胞壁） β-内酰胺抗生素 D-丙酰胺-D-丙氨酸 粘肽转肽酶 二者构象 类似 共价结合 不可逆抑制 细胞死亡 细胞不能定型而承受胞内高渗透压 没有胞壁哺(bu)乳动物 β-内酰胺抗生素 高选择性 N-乙酰葡萄糖胺和N-乙酰胞壁酸交替组成线性状聚糖链短肽 耐药细菌 生成β-内酰胺水解酶 如青霉素酶、头胞菌素酶、 头胞呋辛酶等 β-内酰胺环开环降解 抗生素在生物合成过程中带入的 残留量的蛋白多肽类杂质 β-内酰胺的过敏原 外原性 内原性 抗生素失去抗菌活性 来自于生产、贮存、和使用过程中 β-内酰胺的开环自聚 自身并非过敏原 控制杂质含量就可控制过敏发生率 β-内酰胺 青霉素类 头胞菌素类 过敏反应发生率高 且发生交叉过敏 开环后形成稳定的 青霉噻唑基 过敏反应发生率低 不引起交叉过敏 开环后不形成稳定的 头胞噻嗪基 青霉素G钠 易溶于水 不能口服 易被胃酸或碱水解 水溶液不稳定 易氧化 主要用于革兰氏阳性菌（胞壁粘肽含量较阴性菌高），如链球菌、肺炎球菌、葡萄球菌等引起的全身或严重的局部感染。 青霉素G的侧链中，引入电负性的氧原子，得到青霉素V, 青霉素V 侧链羰基阻止了电子向β-内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，不易被胃酸破坏，可口服，且作用时效亦较长。 青霉素G钠的 广泛使用 出现对该抗生素不敏感的 葡萄球菌 葡萄球菌产成β-内酰胺水解酶 导致青霉素G钠水解 青霉素类似物的研究发现 侧链含三苯甲基时，对青霉素酶稳定 较大的空间位阻阻止 化合物与酶活性中心的结合 较大的空间效应限制了侧链R与羧基间的单键旋转，降低了抗生素与酶活性中心的匹配性 甲氧西林 设计出一批耐酶青霉素 以异噁唑 取代苯环 C-3 和C-5位以苯基和甲基取代 苯唑西林钠 对酸不稳定 活性较低 应用中出现耐药性 耐酶、耐酸、活性较强 对革兰氏阳性菌的作用远低于青霉素G 对革兰氏阴性菌的作用优于青霉素G D-α-氨基己二酸单酰胺 设计出和合成一批侧链带氨基的青霉素 活性较好的氨苄西林 活性较好的阿莫西林 青霉素N 氨苄西林与阿莫西林具有相同的抗菌谱，对革兰氏阳性菌的作用与青霉素G 相近，对革兰氏阴性菌如链球菌、百日咳杆菌、布氏杆菌等的作用较强，但使用后易产生耐药性。主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。 β-内酰胺环上 的羰基，引起聚合 直接进攻 羧基变成硫代酸或酰胺 可不失活，还原成醇失