来曲唑治疗大鼠子宫内膜异位症模型的实验研究-临床医学;妇产科学专业论文.docxVIP

子宫内膜异位症(endometriosis，EMs，简称内异症)是导致生育期妇女痛 子宫内膜异位症(endometriosis，EMs，简称内异症)是导致生育期妇女痛 经、不孕、慢性盆腔痛等的常见疾病，近年来发病率有逐年增高趋势。生育期 妇女的发病率达10％_15％。该病虽是一种良性疾病，但却有侵袭、转移、复发 等恶性生物学行为。至今发病机制不清，治疗效果不佳，复发率高，严重影响 着患者的健康和生活质量。子宫内膜异位症成为妇科领域的治疗难点和热点问 题。 内异症是一种雌激素依赖性疾病，雌激素的合成代谢在内异症疾病的发生、 发展中占有重要的地位。细胞色素芳香化酶P450(AromataseP450，P450arom)是雌 激素合成的限速酶，可催化雄烯二酮(A)和睾酮(T)转变生成雌酮(E1)和雌二醇 (E2)。内异症在位内膜与异位病灶中都已证实能检瓣UP450arom mRNA的转录及 蛋白的表达，而在正常子宫内膜中无P450arommRNA的转录和P450arom的表达。 在内异症中，除了雌激素的内分泌机制外还存在雌激素的旁分泌或胞分泌 机制即：在异位内膜细胞的胞质中可合成雌激素，并直接作用于同一细胞或其 周边细胞的胞核受体发挥作用，而且，在异位病灶局部存在前列腺素．芳香化酶一 雌激素之间的正反馈循环，促进异位子宫内膜雌激素的合成，使得局部雌激素 水平持续增高，从而加速内异症的病理进程。以GNRHa为代表的现有治疗药物 主要是通过抑制卵巢合成雌激素来发挥作用，而不能抑制异位灶自身雌激素的 生成。而芳香化酶抑制剂能抑制卵巢及卵巢外组织(包括皮肤、脂肪、肾上腺 及异位灶局部)芳香化酶的活性，从而有效地抑制雌激素生成。这为芳香化酶 抑制剂治疗子宫内膜异位症提供了理论基础。 芳香化酶抑制剂是治疗内异症的一种新方法。研究表明芳香化酶抑制剂对 绝经后进展、复发的内异症有明显疗效，但绝大部分EMs为绝经前患者，芳香化 酶主要存在于芳香化酶底物含量非常高的卵巢组织中，有学者认为血清雌激素 降低会通过负反馈使LH和FSH分泌增加，LH会刺激卵巢产生更多的雄烯二酮作 为芳香化酶的底物，FSH贝IJ会扩增芳香化酶的含量从而会降低芳香化酶抑制剂的 治疗作用，并会引起卵巢过度刺激，因此，应同时加用抑制卵巢功能的药物。但 也有观点认为即使在有LH和FSH负反馈升高的情况下，芳香化酶抑制剂仍可有 效降低血清雌激素水平，从而有效治疗内异症。芳香化酶抑制剂对绝经前子宫 内膜异位症的治疗效果、作用机制及合理有效的治疗方案仍有待研究。 ‘ ‘ 本研究成功建立了大鼠子宫内膜异位症模型，通过检测大鼠子宫内膜异位 症模型治疗前后异位病灶体积的变化，异位内膜病灶中芳香化酶mRNA的表达及 芳香化酶、环氧合酶．2(COX．2)、血管内皮生长因子(VEGF)、增殖细胞核抗原 (PCNA)基因的蛋白表达，异位内膜细胞凋亡情况，大鼠血清FSH、LH、E2 水平及一侧子宫角和卵巢质量及形态学变化，探讨第三代芳香化酶抑制剂来曲 唑单用及联合醋酸甲孕酮对大鼠子宫内膜异位症模型的治疗效果、作用机制及 对生殖系统的影响，为临床治疗绝经前EMs提供合理的治疗方案及实验依据。论 文分为大鼠子宫内膜异位症模型的建立及来曲唑单用与联合醋酸甲孕酮治疗大 鼠子宫内膜异位症模型的实验研究两部分，对相关内容进行阐述。 一、 大鼠子宫内膜异位症模型的建立 目的：用子宫内膜自体移植方法构建SD大鼠子宫内膜异位症模型，为进一 步实验奠定基础。 方法：65只性成熟未孕雌性SD大鼠，通过观察阴道脱落细胞形态学变化， 监测大鼠动情周期，选择有2个以上连续动情周期的大鼠，在第三个动情期，参 照Jones的子宫内膜自体移植方法，以大鼠腹壁作为移植部位，将5mmx5mm大 小的自体子宫内膜组织片缝至大鼠侧腹壁上，建立大鼠子宫内膜异位症模型。 建模4周后第二次开腹观察异位病灶形成情况、外观形态，用游标卡尺测量异位 灶的长、宽、高，计算病灶体积。将建模成功大鼠随机分成5组，作为第二部分 实验的对象。建模7周后即分组治疗3周后，第三次开腹检查异位病灶的形态及 体积，并取移植物做病理组织学观察。 结果：1．实验大鼠均有规律连续的动情周期，动情周期为4．5天。阴道涂片观 察动情周期分为4期：动情前期见大量有核上皮细胞，偶有少量角化上皮细胞； 动情期为大量无核角化上皮细胞，间有少量上皮细胞；动情后期主要是大量白 细胞，也有少量融合的角化上皮细胞；动情问期见大量的多形核白细胞，及少 量有核上皮细胞。 2．建模4周后第二次开腹检查，65只大鼠中共有50只大鼠有子宫内膜异位病 灶形成，造模成功率为76．92％(50／65)。移植成功的异位病灶外观表现为透明的 囊泡，内有清亮或淡黄色液体积聚，表面血管清晰可见。异位病灶结构清晰， 与