喹诺酮金属配合物的合成、结构与生物活性-化学专业论文.docxVIP

浙江大学博士学位论文 浙江大学博士学位论文 摘要 摘 要 喹诺酮类药物是目前最为重要的抗菌素之一，具有广谱、高效、低毒等特 点，其发展日新月异，但在喹诺酮及金属配合物与DNA的相互作用、喹诺酮配 合物的配位化学和喹诺酮配合物的生物活性等方面的研究存在以下几个问题：1) 随着喹诺酮药物的开发，其结构日趋复杂、成本提高、抗药性增强，如何进一步 发展是一个值得深思的问题；2)对喹诺酮及金属配合物与DNA的相互作用研 究时，金属离子集中在M92+和Fe3十，而对在生物体内起着氧化酶、双氧输运和 电子转移功能的Cu2+缺乏研究；3)喹诺酮的配位化学研究的对象几乎以萘啶酸 和西诺沙星为主，对目前应用广泛的环丙沙星和氟哌酸涉及甚少，尤其在N-N 配体存在下含氟喹诺酮的配位行为，对影响结构的配体间弱相互作用也少有讨 论；4)对喹诺酮配合物的生物活性研究仅仅有零星的报道，缺乏系统的研究， 对金属离子存在下的药物活性影响也涉及甚少，更未能对配合物的抗肿瘤活性进 行探索。针对以上问题，我们做了以下几方面的工作： 第一，以氟哌酸、氧氟沙星和环丙沙星为配体，选择具有重要生物功能的 过渡金属离子和具有抗肿瘤活性的稀土离子，合成了45个配合物，通过元素分 析、傅立叶红外光谱、电子顺磁共振波谱等方法对配合物的组成和结构性质进行 了讨论：解析了离子型化合物(HCPFX)2【CdCh]·3H20的晶体结构，对配合物分 子间的氢键作用进行了讨论，并讨论了配合物的反应条件； 第二，分别以氟哌酸和环丙沙星为第一配体，引入N．N配体，合成了6个 Cu(II)配合物，其中： 1)氟哌酸金属配合物：解析了配合物[Cu(NFLX)(phen)(HzO)]N03·3H20， [Cu(NFLX)(bipy)N03】．2H20的晶体结构，对前者的氢键作用(包括C-H ．O弱 氢键作用)、芳环堆积作用、配合物的红外光谱、配合物在固态和溶液状态下室 温和低温冷冻EPR波谱进行了讨论，对后者的结构、堆积作用和谱学性质也作 了讨论。 2)环丙沙星配合物：合成并解析了四个具有特殊结构的配合物分别为：具 二维网格的氟喹诺酮类铜OI)配合物{【Q】qⅪ岫y)】(C2H50HX5№o)}。、单核铜(II)四 元配合物[ca(cip)(bpy)Cl】·2H20、 双核铜(Ⅱ)四元配合物 【Cu2(cfch(bpyh(pip)】．6H20和[Cu2(cfc)z(phcn)2(pip)】·6H20。其中的原始配体 CPFX在合成反应中均发生了改变，主要变化在7位取代基。对原始配体CPFX 浙江大学博士学位论文 浙江大学博士学位论文 摘要 进行了元素分析、FT—IR、1H．NMR、”C．NMR、MS等手段进行了结构确证，并 讨论产生这种变化的可能过程，对配合物配体间的相互作用(氢键作用、芳环堆 积作用)着重进行了讨论。 第三，用光谱法研究了环丙沙星、氟哌酸、氧氟沙星与cu2+离子间的配位 反应，讨论了Cu(n)或Fe(III)离子对喹诺酮与鸟苷酸相互作用的影响，发现三种 喹诺酮药物与鸟苷酸的直接作用相当微弱，而由三者之间形成稳定的三元络合物 证实了金属离子对喹诺酮与鸟苷酸的结具有介导作用。 第四，用MTT法和SRB法对所合成的51种喹诺酮类金属配合物进行了体 外抗肿瘤活性筛选，结果有23种配合物对抗HL一60人白血病细胞株有体外活性， 其中13种有强效：18种配合物对抗BEL一7402人肝癌细胞株有体外活性，其中 8种有强效。用微量液体稀释法对所合成的51种配合物进行了抗菌(G十、G．各 两种)活性试验，结果有46种配合物具有抑菌活性。并对活性与结构的关系、 配合物与DNA的结合方式进行了讨论。 关键词：喹诺酮，氟哌酸，环丙沙星，氧氟沙星，铜，金属配合物，邻菲咯啉， 联吡啶，鸟苷酸，脱氧核糖核酸(DNA)，晶体结构，氢键，相互作用，芳环堆积， 荧光光谱，电子顺磁共振波谱，抗菌活性，抗肿瘤活性。 Ⅱ 浙江大学博士学位论文 浙江大学博士学位论文 Abstract Synthesis，Characterization，Antibacterial and Antitumor Activities of Metal Complexes Containing Quinolones Abstract Quinolones is aIl exceedingly interesting class of antibacterial drugs because of their excellent activity,wide spectrum and low toxicity．It is known that some drugs act via chelation or by inhibitin