课件：刘治军心衰治疗药物相关的相互作用成都.ppt

* 是一个典型的因广泛而严重的药物相互作用而撤市的药物。米贝地尔于1992年研制，经过3400例临床观察和FDA近15个月审查，于1997年8月批准上市。与以往L型钙通道阻滞剂不同，它是T通道阻滞剂，因其疗效显著而迅速在34个国家广泛应用，不到一年时间内处方的患者多达60万人。但随后却因为严重药物相互作用于1998年7月被罗氏药厂撤出市场，上市时间仅11个月。现在证实，米贝地尔是一个强效CYP3A4和CYP2D6 抑制剂，导致许多心血管药物经此酶的代谢受阻而产生毒性作用。有报道32例患者合用米贝地尔使美托洛尔血药浓度升高4-5倍，导致严重的心动过缓。也有报道4例米贝地尔与β受体阻滞剂合用导致严重心源性休克，其中1例死亡，这些β受体阻滞剂包括普萘洛尔，纳多洛尔和缓释美托洛尔。此外，米贝地尔能使环孢素血药浓度升高2-3倍，使奎尼丁的AUC增加50%，也能明显抑制特非那定、阿司咪唑、西沙比利的代谢，增加这些药物的心脏毒性；也抑制辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀的代谢，显著增加他汀药物的肌肉毒性，等等。 * 1993年日本发生了5-氟尿嘧啶（5-Fu）和索立夫定药物相互作用的事件，导致15名合并带状疱疹感染的癌症患者死于中毒，其中3例死于5-FU的前体药物替加氟。后来研究证实，索立夫定在肠道菌群作用下代谢为 (E)-5-(2-bromovinyl)uracil（BVU），BVU在体内被二氢嘧啶脱氢酶（DPD）代谢为二氢-BVU，二氢-BVU能与DPD不可逆的结合而致酶失活。DPD是尿嘧啶、胸腺嘧啶和5-FU分解代谢的限速酶，它将85%的5-FU不可逆的转换为无生物活性的代谢产物二氢氟尿嘧啶（5-FUH2），DPD的失活导致5-Fu蓄积中毒，表现为严重的骨髓抑制、肠黏膜萎缩、白细胞和血小板减少、带血腹泻等中毒症状。 * * * 参考文献： Christensen M, Tybring G, Mihara K, et al. Low daily 10-mg and 20-mg doses of fluvoxamine inhibit the metabolism of both caffeine (cytochrome P4501A2) and omeprazole (cytochrome P4502C19). Clin Pharmacol Ther. 2002; 71(3):141-52. Yasui-Furukori N, Takahata T, Nakagami T, et al. Different inhibitory effect of fluvoxamine on omeprazole metabolism between CYP2C19 genotypes. Br J Clin Pharmacol. 2004; 57(4):487-94. THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 内容提要 药物相互作用基础简介 常见心衰治疗药物的相互作用案例解析 关于药物相互作用的问题和思考 1 试验设计对研究结果的影响 （参考《药物相互作用基础与临床》相关章节） 2 辩证认识药物相互作用的体外研究结果 圣约翰草提取物（St. John‘s wort） 贯叶金丝桃可诱导肠道和肝脏中CYP3A4和P-gp的表达，增加CYP3A4和肠道P-gp表达； 圣约翰草提取物对肝脏和肠道CYP3A4的诱导作用和对P-gp的诱导作用的强度和选择性与底物的性质有关。 体外研究证实，圣约翰草提取物对CYP3A4具有明显的抑制作用 推测圣约翰草提取物对CYP3A的诱导作用是需要一定的时间来诱导DNA的复制、转录和蛋白合成（翻译），并最终导致CYP3A活性的增高。 3 如何判断一个药物相互作用是否有临床意义？ FDA的标准：AUC增加倍数 代谢酶基因多态性问题 微观指标 VS 宏观指标（如：一级终点事件发生率） 氯吡格雷和阿托伐他汀 氟伏沙明（50mg/d）和安慰剂稳态后对奥美拉唑40mg药动学的影响[1] Yasui-Furukori N, et al. Br J Clin Pharmacol. 2004; 57(4):487-94. 药物代谢酶基因多态性对研究结果判断的影响 3 如何判断一个药物相互作用是否有临床意义？ FDA的标准：AUC增加倍数 代谢酶基因多态性问题 微观指标 VS 宏观指标（如：一级终点事件发生率） 氯吡格雷和阿托伐他汀 微观指标 VS 宏观指标 4 辩证看待类效应，合理选药 他汀类药物：阿托伐他汀 VS 瑞舒伐他汀 大环内酯类抗生素：红霉素 VS 阿齐霉素 SSRIs类：氟西汀 VS 西