课件：抗艾滋病药物最新研究进展.pptVIP

协同受体抑制剂 淋巴细胞 (T细胞) 表面存在着CXCR4协同受体，巨噬细胞的表面有CCR5协同受体。 两种协同受体均属G蛋白家族，含有7个横跨细胞的区域。 CXCR4抑制剂有：ALX40-4C、T22 和 AMD3100 ALX40-4C 是一个含有9个精氨酸的多肽。 T22 是含有18个AA的合成肽。 AMD3100 是个双环胺类化合物。 CD4 抑制剂 CD4 受体的抑制剂是 PRO542，它是 CD4 免疫血球蛋白，能有效地消除游离于细胞的HIV-1，现已进入临床Ⅰ/Ⅱ期。 PRO542 与 T20 在较宽的浓度范围内有协同作用，它们的合用可使病毒一细胞的融合作用有明显的抑制，并可使每个药物的有效浓度至少降低 1 个数量级。 ALX40-4C和T22作用机理： 它们分子中都含有多个正电荷，它们与受体CXCR4 在细胞膜外含负电荷的部位相互作用，阻止负电荷区域与gp120正电荷部位相互作用。 AMD3100 在体外有强的抗 HIV 活性，且毒性较小 (CC50＞500?M) ，治疗指数（T1）大于100000 ，但Ⅱ期临床发现该药在体内没有作用于它的生物靶点 ，病毒在体内数量没有明显降低，因此 2001 年终止了研究。 CCR5抑制剂有利于抑制病毒对巨噬细胞的感染，而该细胞是病毒在体内的贮藏池。 CCR5的抑制剂—TAK779 和 SCH-C TAK779是个季胺盐，也是第一个被报道的非肽类CCR5受体抑制剂，它选择性地抑制CCR5，有效浓度为 10nM。 SCH-C是最新报道的CCR5抑制剂，它在体内外试验中都有很好的抑制活性，且口服生物利用度好。 抗HIV的天然产物及其衍生物 以天然产物作为先导化合物进行结构修饰和优化是开发新药的一个重要和有效的途径。从天然产物中得到了一些具有明显抗 HIV 活性的化合物，它们可能抑制 HIV 复制过程中的某一或多个环节。如黄连、紫草、丹参、五味子、黄芩、天花粉、甘草和姜黄等有抑制HIV逆转录酶活性的作用；乌梅、石榴皮、鸦胆子、黄芩、槐花、蒲公英、射干、知母、黄连、淫羊藿、白花蛇舌草、黄柏、桔梗和牡丹皮等可抑制HIV蛋白酶活性；还有一些中药能够提高机体免疫。 抗HIV新药研究的前景 借助于许多与生命相关的学科，如基因学、蛋白质化学、细胞生物学、分子生物学、计算机化学等的研究成果，对酶和受体的分子结构、空间构象、生理功能的深入理解，药物化学家越来越有针对性设计抗HIV的特效药。 针对抗HIV药物普遍出现的抗药性，药学家正在试图通过分子模拟、遗传药理和生物统计学等方法设计新的 “超级” 药物。 运用计算机技术理性设计抗HIV药物已经在新药研究和制药工业中形成了一种新的发展趋势。 Thank you！ THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 可编辑 可编辑 AIDS的蔓延 1981 年报道首例AIDS 以来，全世界累积 HIV感染者 7000 万人，2000 多万人死于 AIDS。 2002 年 WHO统计，全世界 HIV携带者和患者的总人数为4200万。 2003 年新感染 HIV 的人数 500 万，95% 来自发展中国家。死于 AIDS 的人数为 330 万。 每年新感染人数呈指数上升趋势。 1985 年中国发现首例 AIDS 病人。 1995 年每年感染 HIV 急剧增加，现有 100 多万人感染上 HIV。 10% 的感染人群进入发病期。 中国 HIV 感染人数排在世界第十四位，每年增加人数排世界第一位。 中国AIDS的概况 HIV病毒的结构和复制 HIV 是 RNA 病毒，分为HIV-1，HIV-2 两种。 2个单链 RNA 表面为双脂膜 酶（RT，pH，Ig） 结构蛋白（p24，p17，p7） 糖蛋白gp120，gp41 HIV 体外不能繁殖，借助人体细胞复制再生。 HIV 在血液中的半衰期小于6h，但进入细胞内每天产生约 1010 病毒颗粒，每年大约可繁殖 140 代。 HIV复制过程大致可分为七个步骤： 病毒进攻细胞（Binding）：病毒表面糖蛋白gp120、gp41与CD4受体结合 融合（Fusing）：病毒表面糖蛋白构象变化后与细胞膜进行融合。 逆转录（Reverse transcription）：进入细胞的单链病毒RNA在HIV-RT作用下合成双链病毒DNA。 整合（Integration）：双