利塞膦酸钠原料药中有关物质的鉴定及其溶解度研究-分析化学专业论文.docxVIP

摘要捅要 摘要 捅要 利塞膦酸钠作为我国目前J下在研究上市的药物，在质量控制方面，尚有工 作需要完善，本论文结合某企业的实际研究需要，建立了用于利塞膦酸钠有关 物质研究的反相离子对HPLC法，通过对利塞膦酸钠原料药和对照品中有关物 质的检查和含量测定，主要有关物质均为主成分的0．14％左右，超过了0．1％的 限量，须对该有关物质进行确认。 本文结合利塞膦酸钠原料药的生产工艺，对其主要有关物质进行分析确认： (1)通过液相色谱制备条件优化，建立了利塞膦酸钠主要有关物质的液相 色谱制备方法，对制备液进行液质联用分析； (2)采用离子对HPLC法，对利塞膦酸钠原料药生产过程中可能引入的杂 质(如中间体等)进行分析，利用它们与有关物质保留时间和不同波长下色谱 行为的差别，确认原料药中的有关物质是磷酸或亚磷酸； 为在利塞膦酸钠具体生产过程中简便有效的控制其质量，对其主要有关物 质的来源进行研究：通过利塞膦酸有关物质的分析，确认3．吡啶乙酸盐酸盐为 利塞膦酸的有关物质，而不是磷酸或亚磷酸，表明利塞膦酸钠有关物质可能是 在利塞膦酸加氢氧化钠合成利塞膦酸钠或重结晶过程中引入。 针对利塞膦酸钠水溶性好，其他有机溶剂溶解度差的特点，为深入研究利 塞膦酸钠的溶解特性，更好的控制利塞膦酸钠生产过程中有关物质的生成，本 文在研究有关物质的基础上，开展了利塞膦酸钠在不同极性溶剂体系中的溶解 度特征研究，采用激光监视的动态升温法，对水。乙醇二元溶剂中利塞膦酸钠的 溶解度数据进行测定，并采用两参数和三参数方程对实验数据关联拟合： 利塞膦酸钠溶解度随温度上升而增加，随二元溶剂中乙醇含量的增加而显 著减小，当加入乙醇摩尔分数大于0．1时，利塞膦酸钠的溶解度极低且几乎无变 化；由拟合曲线计算得到的利塞膦酸钠溶解度与实验值吻合良好。测得的利塞 膦酸钠溶解度数据与关联模型可作为基础数据与模型应用于利塞膦酸钠原料药 的结晶过程。．． 关键词：反相离子对HPLC法利塞膦酸钠有关物质鉴定来源溶解度 AbstractAbstract Abstract Abstract Risedronate sodium is a drug currently being studied for listing in China,there is ’still work to be perfected in quality contr01．In this paper,an ion—pair RP．HPLC method was established for study on the related substances in risedronate sodium raw material．The content of the main related substance was about 0．1 4％both in risedronate sodium bulk material and chemical reference by checking and determination，which exceeded 0．1％of the risedronate sodium API．Therefore．the main related substance should be confirmed． Combined risedronate sodium API production process，its main related substance was analyzed and identified： (1)By optimization of preparation liquid chromatography，HPLC preparation method of the primar related substance Was established．The preparation liquid was analyzed by LC—MS． (2)By ion-pair RP—HPLC，impurities(such as intermediates，etc．)，which may be introduced in risedronate sodium API manufacturing process，were analyzed．The related substance in risedronate sodium APl was confirmed as phosphoric acid or phosphorous acid，through retention time control and spiked control of different chromatographic