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线粒体自噬和线粒体凋亡及其相关病理生理机制研究进展 医学2011年2月鲞笠塑!!!婴::垄::! 线粒体自噬和线粒体凋亡及其相关病理生理机制研究进展 [中图分类号]R363[文献标识码]Adoi:10.3969/j.issn.1003-9198.2011?01?025 线粒体为双层膜封闭式结构的细胞 器,它是细胞内氧化磷酸化的场所,为细 胞生命活动提供能量.呼吸底物经呼吸 链传递给氧发生氧化还原反应,伴有 ATP合酶生成ATP,并将质子从基质泵到 膜间隙称为氧化磷酸化..线粒体在 细胞能量产生的同时,也可生成活性氧 (ROS),ROS可引起线粒体的损伤,释放 促凋亡因子,导致细胞的死亡.线粒体 也是生物合成(如血红素和脂质合成)的 主要场所,并参与细胞内钙离子水平调 节.程序性细胞死亡(凋亡)过程包含线 粒体介导的关键分子事件及相关因子如 Bcl-2蛋白的调控. 线粒体严重损伤或融合受损会导致 线粒体内碎片增多,这些碎片随后以一 种选择性的自体吞噬的过程而清除,我 们称之为线粒体自噬,是一种选择性 的通过自噬降解线粒体的过程..自 噬能够防止受损的线粒体释放促凋亡蛋 白,因此诱导自噬,可抑制凋亡. 1线粒体通过自噬作用进行自我更新 线粒体在细胞处于饥饿的环境,结 构调整或功能损伤的情况下,易成为自 体吞噬和降解的目标J.自体吞噬机制 如何选择和识别线粒体目前尚不明确. 科学家最早使用电子显微镜在哺乳 动物细胞的大自噬活动中发现了线粒体 自噬体的存在,随后在酵母菌再次得到 证实.电子显微镜可提供自噬时线 粒体膜可能发生相互作用的信息,因此 仍是检测自噬的一个基本方法.监测酵 母菌及哺乳动物细胞的自噬还包括显微 荧光镜检查,免疫荧光法和免疫印迹术 等,然而对于自噬机制的研究较少. 线粒体损伤或功能障碍可能导致一 个或多个线粒体功能,形态,膜电位,ATP 作者单位:210029江苏省南京市,南京医科 大学第一附属医院皮肤科 或ROS产物以及钙离子稳态的变化.推 测这些变化得到认可后,细胞会反应性 地激活自噬.在这种情况下自噬可作为 一 种机制调控线粒体的质量(如维持细 胞稳态).因此自噬是一个重要的细胞 保护性反应J. 线粒体呼吸产生ROS,包括过氧化 氢和超氧阴离子,尤其当呼吸被抑制或 被其他方式干扰L9].ROS可引起线粒体 蛋白质或线粒体DNA的氧化损伤,致使 异常线粒体蛋白质的合成,导致蛋白质 折叠和聚集体形成出现缺陷.在氧化应 激条件下,线粒体内膜非特异性孔道开 放,线粒体通透性改变(MeT),提供信号 诱导自噬.线粒体内膜非特异性通透性 孔道的药理抑制剂,如环孢素A(CsA)可 以抑制自噬.. 有人提议,通过ROS水平的升高程 度决定细胞的存活(生长和分化)和死亡 (凋亡,自噬和坏死).低浓度的ROS在 一 系列的生物活动(如防御微生物的侵 犯)中具有分子信号的作用.然而,ROS 也可能引起轻微的氧化损伤和线粒体通 透性改变.这些改变可以诱导自噬(清 除损伤线粒体),促进细胞存活.若 ROS的水平进一步升高,其他介导细胞 凋亡的信号通路会被激活.若其水平再 升高,细胞可能会发生突然的坏死J. 需要注意的是,某些线粒体DNA突变引 起呼吸缺陷升高,可导致TOS产物下降 而非上升.因此,线粒体DNA受到的氧 化损伤越少,线粒体自噬倾向越小. 总的来说,线粒体损伤的严重度,ROS的 暴露时间以及一切不利于自噬机制的因 素,共同决定了自噬作用最终会使细胞 存活还是加速其死亡J.如果及时清除 异常线粒体,可保护细胞免受紊乱的线 粒体代谢和释放促凋亡蛋白的危害. 激光也可以诱导线粒体自噬.用 激光照射培养的肝细胞,发现线粒体膜 电位以光剂量依赖性方式消退.随着照 79 鲁严周梅华 射时间增加,膜电位不可逆转的消退,随 后发生特定的自噬反应,通过自噬处理 光损伤的线粒体,不会累及无损伤的周 围细胞器.相比与饥饿引起的自噬, 光损伤引起的线粒体自噬无法用磷脂一3 激酶(PI3K)抑制剂拮抗.说明光损伤引 起的线粒体自噬发生在PI3K介导的信 号通路的下游. 2线粒体自噬的分子机制研究 触发白噬的分子机制仍然知之甚 少.自噬的确切机制有待阐明,缺乏灵 敏和简便方法来诱导和检测自噬是原因 之一.人们对酵母线粒体自噬机制起步 较早,将其自噬分为非选择性和选择性2 种形式,二者先后发生,目前主要用来区 分这2种自噬形式的形态学特征,而不是 解释两者机制的差别.营养,自噬诱导 条件及线粒体受损程度决定发生何种形 式的自噬.依靠不同碳源(RngL酸, 葡萄糖)生长的酵母细胞受到氮饥饿后 显示当细胞生长在非发酵(即乳酸存在 下)状态下时,小自噬(线粒体通过液泡 膜直接吞噬)较大自噬(线粒体通过自噬 体吞噬)优先发生.特定情况下,自 噬只需部分而非全