灯盏花素研究进展.DOC

PAGE PAGE 1 灯盏花素新剂型研究进展 钟海军 邓英杰 (沈阳药科大学药学院，辽宁 沈阳 110016) 关键词：灯盏花素；新剂型；专利 中图分类号：R283.6 文献标识码： 文章编号： 灯盏花素是从彝族药灯盏花中提取的黄酮类成分，以灯盏乙素为主，含有少量灯盏甲素。灯盏花素具有扩张血管、增加脑血流量和心脏冠脉流量、降低血液粘度、改善微循环等作用。临床上主要用于治疗脑血栓、脑梗塞、中风后瘫痪、冠心病、心绞痛等疾病，疗效确切。其现有制剂有普通片剂、注射剂和注射用粉针。普通片剂口服生物利用度极低，只有0.4±0.19%[1]。普通注射液和粉针剂注射给药半衰期短，体内消除迅速[1-5]。利用现代药物新剂型与新技术，对灯盏花素制剂进行剂型改进，具有重要的意义。近几年来我国对灯盏花素的新剂型进行了广泛的研究,申报了多项专利，涉及固体分散体、滴丸、分散片、缓控释制剂、脂质体、磷脂复合物等，本文主要就此进行归纳和评述。 1 固体分散体[6]、滴丸[7-11] 灯盏花素在胃酸和弱酸性的小肠液中溶解度低,采用固体分散体改善其溶解度及溶出速度,从而提高其口服生物利用度,是一个较好的途径。罗国安等采用熔融法制备了灯盏花素固体分散体[6]。以 PEG6000 为基质, 将 PEG6000 加热60～75℃ 使熔融,将灯盏花素加入其中并搅拌均匀,-10～-18℃ 滴丸本质上是一种以熔融法制备的固体分散体。灯盏花素滴丸目前的专利有四项[7-10],均是2002年以后申请的。其中三项是采用不同分子量的 PEG (PEG6000、PEG4000、PEG1500)为基质[7-9],属于速释剂型。另一项采用混合 PEG、硬脂酸、泊洛沙姆为基质[10],由于含有缓释功能的骨架材料硬脂酸,使所得的滴丸具有缓释作用。 一般,固体分散体和滴丸可以提高药物的生物利用度。但需用药动学和药效学数据加以评价与证明,目前药效方面已作了一些工作[9-11],而比较直观的药动学研究,却未见有关报道。 2 分散片[12-14] 分散片兼有普通片剂和混悬剂的优点，具有速效和能在一定程度上提高生物利用度的作用。由于灯盏花素口服生物利用度低，可以将其制成分散片,一方面提高生物利用度，另一方面在冠心病、心绞痛的急性发作期服用可以迅速起效。分散片服用方便,可吞服、咀嚼含吮或用水分散后服用，有项专利采用分散片技术将灯盏花提取物制成口腔快速崩解片[13]。 3 缓控释制剂[16-22] 灯盏花素大鼠小肠吸收特性研究表明，灯盏花素在各肠段的吸收百分率和肠壁通透性系数无显著性差异，在整个肠段均有吸收，可以将其制成口服缓控释制剂[15]。口服灯盏花素缓控释制剂专利公开的已有骨架型[16-20]、膜控型[21]、渗透泵[22]等类型。灯盏花素普通片剂的生物利用度低,有效血药浓度维持时间短,而其适应症心脑血管疾病大多是慢性的,治愈难度大,恢复期和后遗症期治疗周期长,因此临床上需采用多次给药才能达到治疗目的，普通片剂给药不仅造成血药浓度的“峰谷”波动现象,而且给病人带来很大的麻烦；由于漏服和夜间服药间隔时间过长而不能维持有效的血药浓度和发挥持续的治疗效果，出现疗效上 收稿日期：2004-04-06 作者简介：钟海军（1971～ ），男，江西省瑞金市人，沈阳药科大学2001级博士生，从事药物新剂型的研究，电话：024E-mail:zhonghj427@ 的盲区。制成缓控释制剂后一般能延长药物作用时间,减少服药次数,提高患者依从性。同时, 血药浓度平稳，可避免峰谷现象。 灯盏花素在酸性、弱酸性介质中溶解度低,制成口服缓控释制剂时,药物能否顺利和平稳释放是一个问题。有两种方法，即增溶法[17]和渗透泵法[22]值得推荐。张均寿等采用固体分散体、药物微粉化、环糊精包合物、表面活性剂增溶、磷脂复合物等药剂学手段以增加灯盏花素的溶解度,然后再加阻滞剂HPMC、乙基纤维素、Carbopol 等辅料制备缓释制剂，以保证药物的释放性能，同时也有利于提高制剂的生物利用度[17]。潘卫三等制备了含有助推层和含药层的灯盏花素双层渗透泵控释片制剂[22]。由于灯盏花素系难溶性药物,难以制成初级渗透泵(单层渗透泵)制剂,所以以双层渗透泵方法进行设计。助推层里的聚氧乙烯、羟丙甲纤维素等遇水膨胀，加上渗透活性物质(如 NaCl 等)产生的渗透压，将含药层的药物恒速推出。 采用膜控释技术制备口服灯盏花素缓释制剂也是一个较好的方法[21]。其制备方法为:将空白丸芯放入包衣造粒机中,加入灯盏花素粉,同时喷以粘合剂 (PVP 和 EC 的混合乙醇溶液),制成含药小丸,于含药小丸表面喷以 PVP 和 EC 的混合乙醇溶液进行表面封闭(包衣)形成具有缓释效果的膜控小丸。制备含药