课件：八镇痛药.ppt

* 吗啡是阿片中的生物碱，结构较为复杂，其镇痛作用与分子的立体构型关系密切。对吗啡进行结构修饰而得到的一系列衍生物，从中较少发现可用于临床的优良的镇痛药物。 * Modification of 4-carbethoxyl group Replacement of the 4-carbethoxyl group in meperidine by acyloxyl group gave better analgesic, as well as spasmolytic, activity. Alphaprodine( α-Prodine, 阿法罗定) has equivalent activity with morphine The activity of Betaprodine(β-Prodine ,倍他罗定）is 5 times as potent as that of morphine. α-Prodine, 阿法罗定 β-Prodine ,倍他罗定 * * * Substitute 4-phenyl by 4-phenylamino When 4-phenyl group in meperidine ring was substituted by 4-phenylamino group, a new kind of drugs, Fentanyl(芬太尼), was found. Fentanyl(芬太尼） 哌替定 4-苯氨基哌啶类化合物 * 4,4-disubstituted fentanils 在阿芬太尼（Alfentanil），舒芬太尼（Sufentanil）和卡芬太尼（Carfentanil）中，舒芬太尼治疗指数最高，安全性好。阿芬太尼和舒芬太尼，作用迅速，维持时间短，临床通常用于手术中辅助麻醉。治疗指数LD50/ED50 阿芬太尼 舒芬太尼 卡芬太尼 * 在阿芬太尼（Alfentanil），舒芬太尼（Sufentanil）和卡芬太尼（Carfentanil）中，舒芬太尼治疗指数最高，安全性好。阿芬太尼和舒芬太尼，作用迅速，维持时间短，临床通常用于手术中辅助麻醉。 名称 ED50/mg·kg-1 相对强度 LD50/mg·kg-1 治疗指数LD50/ED50 哌替啶 6.0 1 29.0 4.8 芬太尼 0.011 550 3.1 77 阿芬太尼 0.044 137 47.5 1080 舒芬太尼 0.00071 8500 17.9 25200 卡芬太尼 0.00034 17800 3.4 10000 * 瑞芬太尼（Remifentanil） 新的选择性μ受体激动剂，作用强于阿芬太尼15-30倍。镇痛作用发生快，但是由于分子结构中的酯键在体内迅速被非特异性血浆酯酶和组织酯酶水解，因此作用时间短促，无累积性阿片样效应，停药后迅速复原。适用于诱导和维持全身麻醉期间止痛、插管和手术切口止痛等。 * 羟甲芬太尼（Ohmefentanyl） 是我国发现的一个强效镇痛剂，其镇痛作用（小鼠热板法）为芬太尼的58倍，为吗啡的15 000多倍，本品是研究镇痛机理和药物-受体相互作用的工具药物 * 哌啶类小结 阿尼利定 阿法罗定 芬太尼 盐酸哌替啶 作用↓，成瘾性↓ * 代表药物——盐酸哌替啶　 Pethidine Hydrochloride 杜冷丁（Dolantin） 1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐 水解性 （酯） 在酸催化下 易水解 阿片?受体 激动剂 用于各种剧烈疼痛的止痛 镇痛活性 为Morphine的1/10 但成瘾性亦弱，不良反应较少 * 哌替啶的合成 * 4、氨基酮类 盐酸美沙酮 为阿片受体激动剂 镇痛效果比吗啡、哌替啶强 左旋体镇痛作用20倍 于右旋体 适用于各种剧烈疼痛 显著镇咳作用 成瘾性小---脱瘾疗法 * 四、内源性镇痛物质 （Endogenic Analgesics） 镇痛药 阿片受体 内源性 镇痛物质 * 脑啡肽 1974年发现 在脑内分布与阿片受体分布相似 与阿片受体结合后产生Morphine样作用 现发现与吗啡作用相似的肽类20多种，统称内啡肽。 因成瘾性，稳定性问题未能用于临床 * 五、阿片受体模型 （Models of the Opioid Receptor) * 平坦的芳环 碱性中心 碱性中心和平坦结构在同一平面上 哌啶类的空间结构 烃基突出于平面的前方 共同的结构特征： * 三点结合的假想受体图象 平坦的芳环——平坦的结构 阴离子部位 方向合适的空穴，与哌啶环相适应 碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面上 有哌啶或类似于哌啶的空间结构，烃基突出于平面的前方 * 三点结合的假想受体图象 * 强效镇痛