淋巴瘤分子细胞遗传学异常及其与临床相关性研究-内科学(血液学)专业论文.docxVIP

上海第二医科大学博士论文淋巴瘤分子细胞遗传学异常及其与临床相关性 上海第二医科大学博士论文 淋巴瘤分子细胞遗传学异常及其与临床相关性 研究 中文摘要 淋巴瘤是一组起源于淋巴细胞的恶性肿瘤，其复杂的生物学行为使得临床分 类治疗非常困难，淋巴瘤发病的分子细胞遗传学异常是淋巴瘤复杂生物学行为的 基础。研究表明淋巴瘤在分子细胞遗传学水平存在多种形式异常：在细胞遗传学 t表现为染色体数目和结构异常：癌基因的活化和抑癌基因的失活是淋巴瘤常见 分子遗传学改变等等，这些分子细胞遗传学异常导致淋巴细胞分化发育障碍是淋 巴瘤发生的重要机制。冈此刑‘淋巴瘤分了细胞遗传学异常的深入研究，对揭示淋 巴癌的发瘸机理具有霹要意义，并可能为临床提供诊断、分类、预后削定等具有 币饕阶值的指标，甚或为淋巴船的靶向治疗提供重耍依据， 本课逊第一部分足采用比较基因组杂交技术∽(㈣对：阳例淋巴瘤患者伞肇 因组遗传物质的扩增／缺失进行检测，分析CGH检测结果与淋巴瘸的临床特征及 生存期的相关性。结果发现39例淋巴瘤中羽％(23／39)病例发生了染色体水 平的遗传物质扩增／缺失；CGH异常最常累及l号、H号和9号染色体(39．【％， 9／23)；染色体扩增累及8q23 ter和18q12～1 er的频率为9．j％(,i／12)；染 色体缺失累及6q16-21的频率为22．2％(6／27)。茳DLBCL中CGH异常摄常累及l 号染色体(46．7％，7／lj)，最常见的扩增部化足18q12～ter(13．3％，4／i{0)， 最常见的缺火部位累及6q16 21(：6．3％，5／19)，其次足8p23(21．1％，4／19)。 将CGH检测结果分为CGH正常纰和C(；ll异常组，与(?f：iJ正常组比较CGH异常组患 者多为III～Ⅳ期，全身症状的发生率较高，治纷疗效较差，生存期较短，但_组 结外累及发生几率无明显差别。不同类型cGH异常分组之问比较及复杂型CGfl 异常组与简币型CGH异常组之间比较，Ann arbor分期、金身症状的发生率、治 疗疗效以及结外累及发生几率无明显差别。生存期分车厅显示：CGI!异常组生存期 明显短于CGH正常组；扩增型CGH异常组与缺失型CGH异常组生存期无明显差别， 但这两组与既有缺失又有扩增CGH异常组之间比较生成期存在明显差别，后者的 生存期明显短于前二者：复杂型CGH异常组生存期明显短于简单型异常组。 上海第二医科犬学博士论文本课题第二部分基于第一部分的研究在淋巴瘤病例中发现6q16-21高频缺 上海第二医科犬学博士论文 本课题第二部分基于第一部分的研究在淋巴瘤病例中发现6q16-21高频缺 失，而PRDMl基因位于该区域是与淋巴细胞分化发育密切相关的转录抑制基因。 我们采用PCR直接测序的方法对PRDMl基因的突变／SNP进行研究，分析PRDMl 基因突变／SNP在淋巴瘤发病中的作用及与淋巴瘤表型特征之间的相关性。结果 在66例淋巴瘤病例中检测到PRDMl基因的j个单个碱基改变位点；PRDMI基因 的第六外显子的第44位核苷酸AT变异是导致氨基酸改变的错义突变，使野 生型PRDMl蛋白第678位氨基酸由谷氨酰氨转变为亮氨酸，改变了pRDMl蛋白的 第二个锌指结构，有可能改变PRDMl蛋白的功能参与淋巴瘤的发病；PRDMl基因 5’调控区--616位GC突变，改变了AM[。1基因对PROMl基因的调控结合位点， 导致PRDMl基因的转录异常，可能介导了淋巴瘤的发病；PROMl基因第2外显子 的113位c,／A位点(；A转换足多态性位点，在本组淋巴瘤病例中等位基冈 A的频率明显高于(；的频率，该位点等似基因A、G参与编码的氨基酸分别是丝 氨酸和甘氮酸，位j：PRDM[蛋一的只有rp壤转移酶活性的功能域，由丁：丝氨酸和 片氦酸珊化性质明显不同．仃tU能改变州㈨]蛋r]的甲基转移酶活性而介导淋巴 瘤的发病：PRD、ll基因第乱7外显子存在的单核}j‘酸变异是SNP，由于不改变氨 基酸的编码，推测与淋巴瘤的发病和I}f}i床表型无关；分析PRDMl旗因突变／SNP 与淋巴瘤表型特钲相关性发现，PICDMl基闪突变／SNP与淋巴瘤B细胞免疫表型相 关，主要见于弥漫大B细胞淋巴痛，提示PRD．～11基燃突变／SNP有可能介导B细 胞淋巴瘤的发生。 关键词：淋巴瘤比较基因组杂交分子细胞遗传学染色体突变 单核}：；=酸多态性 上海第二医科大学博士论文The 上海第二医科大学博士论文 The study on the molecular cytogenetic disorder and its relationship with clinical features in lymphoma Abstract Lymphoma is group o