雷贝拉唑在国人不同CYP2C19基因型个体内的药动学-药理学专业论文.docxVIP

郑 郑 重 声 明 本人的学位论文是在导师指导下独立撰写 并完成的，学位论文没有剽窃、抄袭等违反学术 道德、学术规范的侵权行为，否则，本人愿意承 担由此产生的一切法律责任和法律后果，特此郑 重声明。 学位论文作者(签名)：孙健 2005年5月25日 郑州大学2005届硕士学位论文 郑州大学2005届硕士学位论文 雷贝拉唑在国人不周CYP2C19基因型个体内的药动学 雷贝拉唑在国人不同CYP2C19基因型 个体内的药动学 研究生 孙健 推荐导师 乔海灵张莉蓉 郑州大学基础医学院临床药理学教研室 河南郑州450052 摘 要 雷贝拉唑是近年来继兰索拉唑、泮托拉哗之后新开发的，用于治疗酸相关性疾 病的新型质子泵抑制剂。其主要通过细胞色素P450(Cytochrome P450，CYP450)系 统中荚芬妥因4’-羟化酶(s—mephenytoin 4-hydroxylase，CYP2C19)代谢。CYP2C19 具有基因多态性，存在快代谢型(EM)和慢代谢型(PM)两种代谢表型，因此雷贝拉 唑在不同基因型个体中的药代动力学有很大个体差异。为此，作者研究了雷贝拉唑 在中国人不同基因型健康个体内的药代动力学特征，为雷贝拉唑的个体化用药提供 药动学依据。 方法 l、CYP2C19的基因型分析互无亲缘关系的中国汉族受试者70例，男44 例，女26例。年龄19～26岁，平均年龄22岁。取静脉血2ml经SDS一蛋 白酶K一酚．氯仿等方法提取基因组DNA。常规聚合酶链反应(PCR)扩增 与弱代谢表型相关的两等位基因CYP2C19ml(位于第5外显子)和 CYP2C19m2(位于第4外显子)的特定片段，琼脂糖凝胶电泳，紫外透射 分析仪观察，用50bp DNA ladder为分子量标准，核定PCR扩增产物的大 小和扩增特异性。选取扩增特异性良好的PCR样本分别用限制性内切酶 BamHI和Sma I进行酶切反应。4％琼脂糖凝胶电泳，应用凝胶成像系统进 行成像处理，分析打印。野生纯合予(wt／wt)基因型用1表示，野生杂合 子(Ⅵ嚏／m1)基因型用2表示，野生杂合子(wt／m2)基因型用3表示，突 变纯合子(ml／m1)基因型用4表示，突变杂合子(ml／m2)基因型用5 表示，突变纯合子(m2／m2)基因型用6表示，然后输入SPSSl0．0软件的 数据库中，进行分类分析。 郑州大学2005届硕士学位论文 郑州大学2005届硕士学位论文 雷姒拉唑在国人不同CYP2C19基迭l型个体内的药动学 2、不同基因型受试者体内雷贝拉唑的药动学从上述已完成基因型分析的受 试者中筛选弱代谢者(PMs】，纯合子强代谢者(homo EMs)和杂合子强代谢 者(here EMs)各6例。受试者均无肝、肾疾病史及药物过敏史，精神状态 良好，全面体格检查均健康，无烟酒嗜好，受试前两周内及试验期间未服 用过其他任何药物。受试者服药前禁食12小时，将雷贝拉唑肠溶胶囊 40mg，用温丌水200ml送服。服药后4小时和10小时统一进标准餐。受 试者在给药前及给药后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、15小时各抽 取静脉血4ml。血样经肝素抗凝，离心分离血浆，置一20。C保存。血药浓度 采用改进的反相高效液相色谱法(HPLC)测定。雷贝拉唑的药时数据用 3P97程序作参数估算。峰值浓度(c★。)和达峰时间(rm。)取实测值， 曲线下面积(AUC)用梯形法计算。数据用2+s表示，强、目B代谢型组间 药动学参数的差异采用独立样本t检验，P0．05表示差异有统计学意义。 结果 1、CYP2C19基因型分析70例受试者中，wt／wt基因型21人，wt／ml基因型 31人，wt／m2基因型7人，ml／m2基因型3人，ml／ml基因型8人。PMs 组11人，HoEMs组21人，HeEMs组38人。从而获得CYP2C19基因在 中国汉族人群的基因频率：ml和In2基因频率分别为O．36和O．07；弱代 谢者(PMs)、杂合子强代谢者(HeEMs)和纯合子强代谢者(HoEMs) 的分布频率分别为16％、54％和30％。 2、不同基因型受试者中雷贝拉唑的药动学特征HoEMs、HeEMs和PMs组雷 贝拉唑口服给药的药时曲线均符合一房室开放模型。三组的主要药动学参 数AUC分别为(14544-294)，(32084-789)和(64774-157)lag‘h‘L～：Tt／zk。为 (O，90-士0．12)，(1．444-0．40)和(1．874-0．28)h；CL／F为(14．2+5．O)，(5．84-2．2)和 (1．64-0．7)mL-kg-I．min～； C。。为(606．3士147．7)，(879．14-173．4)和 (1421．04-372，7)“g／L；％。值为(2．834-0