β_,2_-肾上腺素受体激动剂的研究--苯乙醇胺类新化合物的合成.pdfVIP

绪 言 5 胺基本结构。 2．1e2-肾上腺索受体激动剂的作用机制 目前关于13：AR激动剂的平喘机理，公认的观点为：B：AR激动 剂识别并结合在气道平滑肌表面的0。AR上后，受体即以鸟苷酸结合 调节蛋白(Gs)一腺昔酸环化酶(AC)为效应器，通过增高细胞内cAMP 水平，并以此为第二信使，始动级联反应，最终引起支气管平滑肌的 舒张。并抑制过敏活性物质的释放。 激动剂作用的主要过程为(见Fig．3)““”]：1)激动剂(H)与 受体(R)结合后。首先与结合有GDP的Gs偶联，形成R·Gs-GDP。2) 释放py。3)当Gs·GTP释放出R之后，即可与AC的催化亚基(c)相 互作用，并使后者激活，从而具有催化ATP生成cAMP的能力。4)Gs 具有内在的GTPase活性，可被激动剂激活，从而将Gs·GTP降解为Gs· H十R } Activated adenylatecyclase 八 ATP AMP qcfic l l Cellular GDP msponse the rnechanismofactionof F塘．3 Diagramof B2ARagonist H：激素或激动剂R：受体d、B、T：鸟苷酸结合调节蛋白的三个亚基 绪 言 6 GDP，所生成的Gs-6DP与无活性的C亚基又进入下一个循环。cAMP 作为第二信使，可激活胞浆中的蛋白激酶，后者可使靶蛋白磷酸化， 经过一系列生物反应，最终导致支气管平滑肌的舒张。 近年来，又有文献报道，0，AR激动剂也可影响细胞膜K+通道， 促使其开放，从而促进了cAMP浓度未增加情况下的平滑肌松弛，加 强了此类药的平喘效果““。 2．2B：肾上腺素受体一激动剂结合部位 1987年，Dixon等【l钔利用一系列缺失诱变实验证明t3，AR分子结 构中疏水性的跨膜结构域是与配基结合的部位，而与跨膜结构域相连 接的亲水性的胞浆环并非配基结合的必要结构。1992年，Lewell等“0] 以一系列拟肾上腺素类化合物为激动剂，通过位点导向突变实验证明 激动剂与B：AR的结合主要与受体结构中6处氨基酸残基有关(见 Fig．4)：1)激动剂结构中带正电荷的氨基与受体结构中带负电荷的 4 Fig Agonist model：adrenalineandB binding residuesin 2 receptor key complex(Proposed the agoniitbindingmodel) 绪 言 7 天冬氨酸残基113形成离子键。2)激动剂芳香环上的间、对位羟基 分别与受体中丝氨酸204和207形成氢键。3)苯丙氨酸289、290、 208和色氨酸286共同形成一个疏水性空穴，可与激动剂的芳香环进 行Ⅱ一n电荷相互作用。4)丝氨酸161与激