第四章 细胞膜与物质的穿膜运输、信号转导.ppt

G蛋白偶联受体 由单一多肽链组成，带有7个跨膜疏水区域；-NH2端朝向细胞外，-COOH端面向细胞质 G蛋白偶联受体 （四） G蛋白（鸟苷酸结合蛋白） 1.共同特征： 1）αβγ三个亚基组成 2）α亚基能结合GTP 或GDP，具有GTP酶活性 2.功能：构象改变后可激活 效应蛋白，使后者活化， 实现信号转导。 3.效应蛋白：离子通道、 腺苷酸环化酶（AC）、 鸟苷酸环化酶（GC） 磷脂酶C 4.G蛋白作用机制 在静息状态下，G蛋白以异三聚 体形式存在于细胞膜上，?亚基 与GDP相结合，并与受体呈分 离状态。 活性受GTP和GDP调节 α-GDP：G蛋白处于失活状态（去磷酸化） α-GTP：G蛋白处于活性状态（磷酸化） G蛋白的作用机制 静息状态 受体激活 G蛋白激活 G蛋白 复原失活 G蛋白的作用机制 （1）在静息状态下，G蛋白以异三聚体形式存在于细胞膜上，?亚基与GDP相结合，并与受体呈分离状态。 （2）受体激活：配体与受体结合时，受体蛋白构象改变，使?亚基与受体结合，G蛋白构象改变， ?亚基与GDP结合力下降，与GTP的结合力增加。 3.G蛋白激活: GDP从?亚基脱落后， ?亚基转而与GTP结合，G蛋白被激活，?亚基与??亚基分离，同时从受体复合体上脱落成为游离的独立功能亚基，并激活下游靶蛋白。 4.G蛋白复原失活:配体与受体解离后，?亚基发挥GTP水解酶活性，GTP水解为GDP，?亚基与效应白分离，与??亚基结合恢复到静息状态。 G蛋白的作用机制 第二信使学说——1965——Sutherland cAMP 二酰甘油（DAG) 三磷酸肌醇(Ip3) Ca 2+ cGMP 三、细胞内信使 NO 1998年R．Furchgott等三位美国科学家因对NO信号转导机制的研究而获得诺贝尔生理和医学奖。 Robert F. Furchgott Louis J. Ignarro Ferid Murad NO可快速扩散透过细胞膜，作用于邻近细胞。 NO的生成细胞:血管内皮细胞和神经细胞 NO的生成: 底物: L精氨酸 酶:一氧化氮合酶（NOS） 产物:NO、瓜氨酸。 NO的引起的细胞效应：平滑肌细胞松弛， 血管舒张 NO的作用机理： 乙酰胆碱→血管内皮膜受体→Ca2+浓度升高→ 一氧化氮合酶→NO→平滑肌细胞→鸟苷酸环化酶→cGMP→血管平滑肌细胞的Ca2+离子浓度下降→平滑肌舒张→血管扩张、血流通畅。 硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的历史，其作用机理是在体内转化为NO，可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌的需氧量。 鸟苷酸环化酶 乙酰胆碱 cAMP信号通路 肾上腺素 受体 ATP cAMP 无活性PKA 有活性PKA 靶蛋白磷酸化 胞内效应 胞内 （第一信号、配体） 第二信号 BDE 胞内 5′-AMP Ac:腺苷酸环化酶 PKA:蛋白激酶A BDE:环核苷酸磷酸 二酯酶 Mg+2 第五节 细胞膜异常与疾病 一、载体蛋白异常的疾病 胱氨酸尿症：肾小管上皮细胞转运胱氨酸的载体蛋 白缺陷，遗传性疾病。 肾性糖尿：肾小管上皮细胞转运葡萄糖的载体功能 缺陷，葡萄糖重吸收障碍 二、离子通道异常的疾病 囊性纤维化：白种人的最常见的致死性常染色体隐 性遗传病，氯离子通道遗传性缺失所 致。 临床特点： 1.高胆固醇血症。 患者血浆中胆固醇水平较正常人高出6－8倍。 2.黄色瘤。肘、膝、足跟、手背 ，下肢小关节，内眦部。 3.早发心血管疾病。 4.常染色体显性遗传。杂合子父母至少一个是该病患者。纯合子双亲必定都是患者。 三、膜受体异常的疾病——家族性高胆固醇血症 黄色瘤 家族性高胆固醇血症发病机理 受体结构异常的类型 A.受体与LDL的结合部位有缺陷，不能与LDL结合 B.受体与有被小窝结合部位有缺陷，不能被固定在有被小窝处 治疗策略： 杂合子型FH ：饮食治疗、 适当运动 药物治疗：降胆固醇药物 血浆