细菌耐医药性和医院感染.pptVIP

19世纪末，Ehrlich提出寻找一种“神奇的子弹”，可以杀死侵入人体内的病原菌而不伤害人体组织。; 进入20世纪80年代，越来越多的细菌产生耐药性，变得愈加难以对付。;细菌耐药性; 临床应用的抗菌药物包括抗生素和化学合成抗菌药物。;抗菌药物的作用靶位; 抗生素的杀菌机制：干扰病原菌的代谢过程，包括： ● 阻碍细胞壁的形成 ● 抑制蛋白质的合成 ● 抑制核酸的合成 ● 影响细胞膜的功能;1、阻碍细胞壁的形成 ;←;↓;2、抑制蛋白质的合成 ; （1）氨基糖苷类抗生素：链霉素、庆大霉素、大观霉素、地贝卡星、奈替米星、阿米卡星、阿贝卡星等 ; （3）大环内酯类抗生素：红霉素、克拉霉素、螺旋霉素、酮内脂（泰利霉素、Cethromycin）等 ;3、抑制核酸的合成 ;利福平、利福定、利福喷丁、利福布丁、利福拉吉;二、临床上常见耐药菌;大肠杆菌; 最为重要的是产超广谱β-内酰胺酶（extended spectrum β- lactamase, ESBL）菌株。 ESBL能灭活青霉素、第一、二、三代头孢菌素和单环β-内酰胺类等，仅对头霉素和碳青霉烯类敏感。;3、肠球菌;4、结核分枝杆菌;5、肺炎链球菌;6、志贺菌;细菌耐药性; 由于细胞壁的有效屏障或细胞膜通透性（孔蛋白）的改变，阻止药物吸收，使抗生素无法进入菌体内。;;; 细菌产生灭活酶，通过修饰或水解作用破坏抗生素，使之转化成为无活性的衍生物。这是细菌产生耐药性的最重要方式。 ; β-内酰胺类：青霉素酶、β-内酰胺酶、超广谱β-内酰胺酶 氨基糖苷类：乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷酸转移酶 红霉素：红霉素酯酶; 细菌通过基因突变，造成抗生素作用位点变异，使抗菌药物不能与靶位结合，失去杀菌作用。 ;↓; 某些革兰阳性菌（如肺炎链球菌）和革兰阴性菌（如铜绿假单胞菌、淋病奈瑟菌）能改变其青霉素结合蛋白（PBP）的结构，使之与β-内酰胺类的亲和力降低而导致耐药。 ; 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）能产生PBP2a，对所有β-内酰胺类抗生素具有低亲和性。;细菌耐药性; 结核杆菌产生多重耐药性，与染色体多个耐药基因突变的逐步累加密切相关。; 耐药菌株可将耐药基因转移至敏感菌株中，使后者获得耐药性。 基因转移是细菌耐药性迅速扩散的主要原因。;耐药基因在细菌间的转移方式 ● 接合（conjugation） ● 转化（transformation） ● 转导（transduction） ● 转座（transposition）; R质粒主要以接合方式从耐药菌传递给敏感菌，使后者变为耐药菌，甚至多重耐药性。; R质粒不仅在同一种、属细菌之间转移，而且可在不同种、属细菌之间传递，造成耐药性的广泛传播，尤其在肠杆菌科和假单胞菌属中比较普遍，给临床治疗带来很大困难 。 ; 肺炎链球菌对青霉素呈高水平耐药，原因是：形成镶嵌pbp基因，编码多种与青霉素亲和力下降的PBP，因而需要更高浓度的青霉素才能有效抑制PBP的功能。 ; 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）对β-内酰胺类耐药机制是产生PBP2a。MRSA带有甲氧西林耐药基因mecA。 mecA大小为30～50kb，是一段非金黄色葡萄球DNA，可能是通过转导或转座方式整合到金黄色葡萄球菌染色体上。 ; 当转座子发生转座，在插入部位引入一个或多个耐药基因。 ; 自然界肯定存在一个相当大的抗生素耐药基因库。当病原菌暴露于强大的抗生素选择压力下，即处于生死关头，这一基因库随时对细菌开放，使细菌迅速摄取耐药基因获得耐药性，渡过不良环境。;细菌耐药性; ; ; ;● 正确掌握剂量、疗程和给药方法;2、严格执行消毒隔离制度 防止耐药菌的交叉感染; 加强医院感染控制措施，预防耐药菌的暴发流行。 医务人员检查病人时必须正确及时洗手，对与病人接触较多的医生、护士和护工，应定期检查带菌情况。 ;3、研制开发新型抗生素;改良策略之一： 针对灭活酶的失活作用，开发化学结构稳定的抗菌药物。;;改良策略之二： 针对灭活酶的失活作用，寻找β-内酰胺酶抑制剂（克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦），与抗生素联用，保护抗生素免遭分解。;改良策略之三：  针对靶位改变，修饰抗生素结构，增