表观遗传学进展.docVIP

表观遗传学及其进展 摘　要　本文概述了表观遗传学作为分子生物学的一个分支学科的基本内容，并着重讨论DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、非编码RNA调控在生物体分化发育期间引起基因表型效果与表达机制及影响因素。 关键词 表观遗传、DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、非编码RNA调控 基因组计划已经揭示出人类的全套基因组序列，但基因的DNA序列只是一个模板，高等生物的每个细胞都具有全套基因，即全能性(totipotency)。但构成生物体各组织的细胞类型却千差万别，这全能性的基因如何表达出如此多样性的细胞、组织？1939年Waddington[1]最先提出表观基因型(epigenotype)这个概念，指出了遗传和表观遗传的相对性，首次以有机体整体的观念解释整个生命过程中遗传物质的表达方式。而后Holliday[2]认为成熟的有机体有全套的来自母源和父源的基因型，同时也有了全套的表观基因型，能决定基因的表达，并且是稳定的可遗传的。 一. 表观遗传学的定义及特点 表观遗传学是研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调控的可遗传变化的机制[3]，这种改变是细胞内除了遗传信息以外的其他可遗传物质发生的改变，即基因型未发生变化而表型却发生了改变，且这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定传递[4, 5]。或者说是研究从基因型演绎为表型的过程和机制的一门新兴的遗传学分支。表观遗传的异常会引起表型的改变、机体结构和功能的异常，甚至导致很多疾病。 其主要特点是：①可遗传性，即这类改变通过有丝分裂或减数分裂能在细胞或个体世代间遗传；②可逆的基因表达调节，也描述为基因活性或功能的改变；③没有DNA序列的改变或不能用DNA序列变化来解释。 二. 表观遗传学的机制 1. DNA甲基化 DNA甲基化是表观遗传学的重要研究内容之一。DNA甲基化现象广泛存在于细菌、植物和哺乳动物中,是DNA的一种天然的修饰方式。在哺乳动物中,由DNA甲基转移酶(DN-MTl)催化，通常发生在双核苷酸CpG中的胞嘧啶，构成甲基化的CpG。在整个基因组中，CpG岛通常位于基因的启动子区域(promoter region)，在正常情况下，CpG岛是以非甲基化形式存在于基因的启动子内。DNA甲基化及去甲基化，再加上组蛋白修饰，直接制约基因的活化状态。因此，DNA甲基化有其重要的生物学上的意义。近年来许多研究已表明：DNA甲基转移酶的活性异常与人类的某些疾病有直接的关联，例如IGF综合征(immunodeficiency centromeric instability facial anomaliassyndrom)就是由于位于染色体20ql1.2上的DNMT3B基因发生突变而导致的[6,7]，DNA甲基转移酶的活性降低也会导致基因的突变增加[8]。DNA的甲基化与癌症发生的关系也越来越受重视。现代肿瘤理论认为癌症是由基因缺陷和基因的表遗传性改变引起的，在导致癌相关基因改变而致癌的六种可能性机制中有三种机制与DNA甲基化直接有关。因此甲基化研究在现代肿瘤学研究中有着不可忽视的作用。在基因的表观遗传性改变中，正常的DNA甲基化模式如果被破坏(例如基因启动子区域过度甲基化或过低甲基化)都会导致细胞的癌变[9,10]。如果在基因的启动子区域的CpG岛发生过度甲基化，那么该基因就可能失活。到目前为止，已发现在大量的肿瘤细胞中肿瘤抑制基因(tumor surpressor genes)的失活与该基因的启动子区域的过度甲基化有直接关联。基因的过低甲基化(hypom-ethylation)也与癌症的发生有一定的关系，过低甲基化导致一些在正常情况下受到抑制的一些基因如癌基因，或相关因子得到大量表达。另外，DNA过低甲基化抑制了基因组中重复子(reetitive dements)的同源性重组，因而导致整个基因组的不稳定性增加。Narayan等[11]报道：在细胞染色体的中心粒周围具有高度的甲基化区域，如果这种甲基化DNA失去致密的甲基，就会导致基因的损伤。 2. 组蛋白修饰 染色质的基本单位为核小体，核小体中部是由四种组蛋白(H2A、H2B、H3、H4)各两个分子构成的八聚体核心，N端尾部为单一的H1。组蛋白可以共价修饰而发生乙酰化、甲基化和磷酸化，由此构成多种多样的组蛋白密码。组蛋白乙酰化与基因活化以及DNA复制相关，组蛋白的去乙酰化和基因的失活相关。乙酰化转移酶(HATs)主要是在组蛋白H3、H4的N端尾上的赖氨酸加上乙酰基，去乙酰化酶(HDACs)则相反，不同位置的修饰均需要特定的酶来完成[12]。乙酰化酶家族可作为辅激活因子调控转录，调节细胞周期，参与DNA损伤修复，还可作为DNA结合蛋白[13,14]。去乙酰化酶家族则和染色体易位、转录调控、基因沉默、细胞周期、细胞分化和增殖以及细胞凋亡相关[