药物性肝损伤-最全2.pptVIP

药物性肝损伤是指由药物本身及/或其代谢产物引起的肝脏损害。 ALT或DBIL升高至正常值上限2倍以上；AST、ALP和TBIL同时升高且其中至少有一项升高至正常值上限2倍以上。 流 行 病 学 国外报道药物性肝损伤： 1、占整个药物不良反应的10％～15％。 2、占成人肝病的10%。 3、占暴发性肝衰竭的10％～ 25％。 病 因 上市应用的1100种以上的药物有潜在的肝毒性，很多药物的赋形剂、中草药以及保健药有导致肝损伤的可能。 临床上引起药物性肝损伤常见的药物有抗结核药物、抗生素、激素及相关药物、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药以及中草药。 由中草药引起的肝损害呈逐年上升趋势，占所有药物性肝损伤的20％～30％。 发 病 机 制 1、药物本身及其毒性代谢产物引起的中毒性肝损伤。 2、药物代谢产物改变肝细胞蛋白质形成新抗原，启动机体细胞或/和体液免疫，引起免疫介导肝损伤。 3、不同年龄、性别、妊娠、营养状态以及遗传因素使机体对不同药物的敏感性不同。 4、长期饮酒以及肝内外疾病的存在是增加药物性肝损伤发病的危险因素。 蛋白质组学在肝损伤机制研究中的应用 分析与肝损伤有关的蛋白， 寻找用于肝损伤诊断和防治的生物标志物 目前，蛋白质组学技术已应用于现有已知的几乎各种类型的肝损伤机制的研究中。从查阅到的文献的数量来看，目前蛋白质组学在肝损伤本质研究中的应用以 DILI 为主，其次为 CCl4肝损伤。 概述 蛋白质组学是以蛋白质组为研究对象的新研究领域，主要研究细胞内蛋白质的组成及其活动规律，建立完整的蛋白质文库，其学术理念和技术方法已广泛应用于生命科学各个领域，如疾病发生发展的分子机制研究，疾病生物标志物的发现和验证研究等。 蛋白质组学在药源性肝损伤研究中的应用实例： Van Swelm 等将对乙酰氨基酚(PAPA) 以0 ～350 mg/kg ip小鼠，收集给药 24 h 内尿液，采集 24 h 时血样. PAPA 剂量达到 275 mg/kg及其以上时，血浆丙氨酸转氨酶( ALT) 显著升高( P ＜0. 000 1) ，肝小叶中心坏死; 进一步基于蛋白质组学技术对采集的 尿液进行分析后发现，PAPA 引起了超氧化物歧化酶( SOD1) 、碳酸酐酶( CA3) 和钙调蛋白( CaM) 3 种 新型蛋白表达的显著升高，表明尿 SOD1，CA3，CaM 可作为 PAPA 致 DILI 的新型生物标志物。 实例2 Wang 等将小鼠灌胃给药吡咯里西啶类生物碱 isoline，通过血清生化指标检测和病理切片观察isoline 的急性肝损伤，抽提肝组织蛋白做 双向凝胶电泳( 2-DE) 分析差异表达蛋白，进而通过基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱 （MALDI-TOF- MS）技术 鉴定， 差异表达蛋白，结果显示，isoline 110 mg/kg引起了小鼠血清 ALT，天冬氨酸转氨酶( AST) 显著升高和肝组织病理性损伤，表明 isoline引起了 DILI; 利用蛋白质组学技术对小鼠肝组织样品分析后发现并鉴定了 13 个差异表达蛋白点，并证实其中有 9 个蛋白参与了 isoline 致小鼠DILI 的氧化应激性损伤过程或肝细胞内能量代谢过程。 研究现状及策略 1.广度与深度： 研究标本多集中在血清，肝脏标本；各种标志物描述性展示 应一步通过对其他组织( 或尿、胆汁、线粒 体等) 蛋白质组生物标志物的研究，拓宽蛋白质组学在肝损伤本质研究中应用的广度; 在此基础上，进一步考察多个生物标志物之间的相互作用如何关联，从而增强蛋白质组学在肝损伤本质研究中应用的深度。 2.加强蛋白质组学在药物保肝本质研究中的应用力度 目前，蛋白质组学技术在药物保肝本质 的研究中已有应用，如薯蓣皂苷对 CCl4大鼠肝损伤保护机制;五味子乙素保肝本质探讨等。 下阶段应加强蛋白质组学技术在药物保肝本质研究中的应用力度。 可以先从当前公认的保肝药物着手，探讨其蛋白质组机制; 在此基础上，开展不为人熟知的保肝药物的蛋白质组机制，最终全面揭示保肝药物的蛋白质组本质，从而为保肝药物 的科学应用提供更深入更全面的科学依据。 中毒性肝损伤 免疫介导性肝损伤 有可预见性 不可预见性 呈剂量依赖 无明显剂量相关性 动物实验可以复制 动物实验不可以复制 发生率高 发生率低 病程长 病程短 药物性肝损伤的机制 DILI发生的一般机制 1.药物自身性质（毒性） 2.个体的易感性--- 根据药物的初始损害分类,一般分为 固有肝毒性和异质肝毒，后者再分为过敏性肝毒性和非过敏肝毒性。 三步损伤模型 2