环孢素A固体分散体的研究.pdfVIP

第一章环孢素A国体分散体的研究 日u 舌 代谢产物中提取分离的一种由十‘个氨摹酸组成的环状多肽物质，能特异而可 逆地作用于淋巴绌胞，而不影响造血及吞噬细胞的功能，是一种强效的免疫抑 制剂，广泛用于肝、肾、肺、骨髓、胰等器官移植病人抗排斥反应以及自身免 J。然而由于CsA 疫疾病如银屑病、类风湿性关节炎、“Bchcet”病等的治疗Il。1 较大的分子鼍、强亲脂性和低水溶性且高度依赖月日汁吸收和广泛的胃肠道代谢 使得其口服生物利用度低(30％)且个体内和个体问差异很大(20～50％左右)， 限制其存临床上的广泛应用[441。 为提高该药的生物利用度，困内外许多研究者运用多种现代制剂新技术研制 CsA新剂型，如Lee等【61以十二烷基硫酸钠(SLS)和糊精为固体分散体载体， EL)为表面活性剂， 为油相，生理鼎水为水相，聚氧乙烯蓖麻油(cremophor 基碰和D环糊精包合物；Aberturas等19】使用液中干燥法制备了环孢素聚已酸内酯 微球；Molpeceres等‘旧1用液中干燥法制备了环孢素聚己酸内酯纳米粒；黎洪珊㈣ 以聚乳峻为载体，注射用普朗尼克F68和大豆磷脂为辅料，制备了CsA纳米球 和纳米囊胶体注射液：Arulsudart忆1等使用薄膜挤压法制备了CsA·中性脂质体、 负电性脂质体和正电性脂质体：Leetbl等使用前体脂质体法制备了CsA脂质体和 CsA脂质微幽：郭健新等[141结合薄膜分散法和探针式超声法制得含有磷脂1j表 面活性剂胆酸钠的CsA柔性纳米脂质体。 日前国内市售的CsA制剂主要有新山地明注射剂、口服液和软胶囊(CsA 25mg)、赛斯平软胶囊和口服液、盯可软胶囊和口服液。市售制剂皆为微乳制剂， 且含有相当数量的植物油。这些制剂口服后，油相中的CsA必须溶解在作为水 相的胃肠液中爿能被胃肠道吸收：然而由于人体胆汁分泌的不同以及食物种类和 争p科技人学州济医学院 数量差异使得CsA在胃肠液溶解的程度差异很大，因而口服CsA制剂最好使植 物油的用量降到最低甚至完全不用植物油。目前临床上应用最多且生物利用度最 高的叫服环孢素制剂为新山地明口服软胶囊，为瑞士Sandoz药厂生产；然而由 丁其『]服变异性较大，临床卜仍需进行血药浓度监测。此外由于其工艺较复杂， 所用辅料较多且价格偏高，导致药品成本较高，患者负担较重。 ㈨体分散体(solid dispersion)是通过一定的方法使药物分散在一种无生理 活性的载体中向得到的药物一载体的固体分散物。药物在载体中的粒径存 0．001～O．1¨m之间。固体分散技术将难溶性药物如CsA分散存亲水性大分子栽 体中，可使药物的粒径降低至分子水平，且这种方法有利于做成固体制剂。固 体分散体遇到水或胃液，亲水性载体迅速溶解，药物也以分子水平迅速释放直 至水相达到短暂的过饱和状态，从而可加速和增加药物溶出，提高生物利用度。 此外，利用载体的包蔽作用，还可延缓药物的水解和氧化，对多肽类药物耶孢 素A起保护作用。此外固体分散体的制备方法简便，辅料价廉易得，有利于工 qk火生产和降低生产成本与临床治疗费用。 虾孢素I直l体分散体的研究国外有文献报道，能较大程度提高其在【IlL液和淋 巴中的浓度…，而国内仅有关于环孢素A作为模型药物进行固体分散体物·附：的 研究…”，而未见其增加体外溶出和增加体内吸收的任何报道。 本文研究的目的在于利用固体分散技术改善环绝素溶解性能，增加其吸收， 提高其生物利用度，为制剂的进一步玎发打下坚实的基础。 第一节环孢素A固体分散体的研制 1、仪器、药品与试剂 1100)Sepu3000色谱工作站 】㈣。c(Agilent 1 c．。4．6×250mm，5¨m) {八烷基键合硅胶柱(Hypersi C【。4mmx30mm) cl。保护柁(Phenomenex 智能溶出试验仪ZRS一8G(天津大学无线电』一) 电热“j用水箱Bs!一T(北京市医疗设备厂)