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三阴性乳腺癌与WNT信号通路的研究进展 包佳文姜浩贺修胜 (衡阳南华大学附属第一医院421001) 【摘要】 乳腺癌是发病率较高的恶性肿瘤之一，TNBC是乳腺癌的一个亚 型，由于缺乏治疗靶点，该类患者可选择的药物相对较少，故针对TNBC的发病 基因和分子机制的研究尤为重要。Wnt/beta;-catenin信号通路在TNBC中过度 激活，对调节细胞的增殖、分化、转移起重要作用。木文就TNBC与Wnt信号通 路的研究进展展开综述。 【关键词】乳腺肿瘤 三阴性乳腺癌 Wnt信号通路 【中图分类号】R737.9 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752 (2014) 06-0057-02 乳腺癌是发病率较高的恶性肿瘤之一，无论是发达国家，还是发展中国家, 乳腺癌的发病率和死亡率均占女性恶性肿瘤的首位。在我国，乳腺癌的发病率正 逐年上升，其发病年龄也逐渐趋于年轻化。在我国城市中，乳腺癌是死亡率增长 最快的恶性肿瘤之一，己成为妇女健康的最大威胁。 三阴性乳腺癌(triple?negative breast cancer, TNBC)是乳腺癌的一个亚型, 即雌激素受体(estrogen receptors, ER)、孕激素受体(progesterone receptors, ER) 和人表皮牛长因子受体(human epidermal growth factor receptor 2, HER-2)均为 阴性表达的一类乳腺癌，约占所有乳腺癌的15%。因缺乏内分泌及抗HER2治疗 的靶点，该类患者可选用的药物相对较少。故针对TNBC的发病基因和分子机制 的研究尤为重要，若能找到靶向治疗药物,有望给TNBC患者提供更多治疗选择， 提高治愈率，改善预后。 研究表明，Wnt/beta;-catenin信号通路对细胞正常牛长和肿瘤的发牛起关 键作用，Wnt/beta;-catenin信号通路在TNBC中过度激活，与TNBC的牛长、增 殖、迁移有关［1?2］。木文就TNBC与Wnt信号通路的研究进展展开综述。 Wnt/beta;-catenin 信号通路 Wnt信号传导通路包括3种途径，Wnt/beta;-catenin信号通路是其经典途 径。Wnt/beta;-catenin信号通路是胚胎发育和肿瘤发生的一个重要的调控机构， 它的异常激活与人类多种恶性肿瘤的发生、发展密切相关，包括乳腺癌、肝癌、 非霍奇金淋巴瘤等。Wnt/beta;-catenin信号通路激活方式：当细胞受信号刺激 吋，分泌糖蛋6 Wnt结合细胞表面受体卷曲蛋白(Frizzled),在低密度脂蛋白相 关受体蛋白5和6 (LRP5/6)的协同下，把胞质中的散乱蛋白(Dsh)募集到胞 膜下，使降解复合体解散，糖原合酶激酶3beta;(GSK-3beta;)、酪蛋白激酶(CK1) 磷酸化失活，beta;-catenin无法被降解。当beta;-catenin在胞浆中蓄积到一定 浓度时，促使beta;-catenin入胞核，激活转录因子家族的T细胞因子/淋巴样增 强因子(TCF/LEF),启动多种靶基因表达,其中的C-myc Cyclin D Akt等与细 胞周期的调控和癌症的发展密切相关［3］。而缺乏信号刺激吋，beta;-catenin与 降解复合体结合，通过CK1和GSK?3beta;诱导beta;-catenin磷酸化，在26S蛋 白水解酶复合体的作用下降解。降解复合体由APC、axin、GSK?3beta;、CK1组 成,其中APC是一种抑癌基因,最初在结肠腺瘤样息肉(adenomatous polyposis coh)病人中发现的，并以此命名，属于Wnt信号途径的负调控因子。细胞外的 信号分子Wnt家族和R-spondin(Rspo)可以激活Wnt/beta;-catenin信号通路， 而Wnt抑制因子(WIF1)、分泌型卷曲相关蛋白(sFRP)、Dkk和SOST可以抑制 它。 TNBC 中的 Wnt/beta;-catenin 信号通路 Wnt/beta;-catenin信号通路与乳腺发育的各阶段都有关联，并口对乳腺肿 瘤的形成起到重要作用，beta;-catenin是该通路的关键成分。Geyer等［4］发现 TNBC较非TNBC Wnt/beta;-catenin通路被激活的概率更大，可能因为TNBC存 在更多的膜beta;-catenin表达缺失或核beta;-catenin表达增加，单因素分析显 示核beta;-catenin与疾病预后不佳有关。这表示beta;-catenin在TNBC的发生 发展中起重要作用，有望成为判断TNBC生物学行为和预后以及靶向治疗的新指 标。 Wnt/beta;-catenin信号通路还与TNBC的远处转移有关，Dey⑴等发现在