华法林药物遗传学基因CYC和VKORCI与个体化给药.pptVIP

THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 华法林的药效学 通过抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子F2、F7、F9、F10，从而发挥抗凝作用。 体内环氧型维生素K被还原为氢醌型维生素K由维生素环氧化物还原酶复合体（VKORC）完成，华法林主要是抑制该酶而产生作用。 VKORC1基因突变导致其对华法林的敏感性发生变化。 基因检测指导个体化用药 2007年8月16日，美国FDA批准更新抗凝药物华法林（Coumadin）的产品说明书，要求在警示信息中标明人的遗传差异可能影响其对该药物的反应。 基因检测指导个体化用药 CYP2C9:与野生型CYP2C9代谢酶相比，该酶的基因多态性已经被认为与小剂量华法林引起较高的出血并发症的发生率相关[1]。 VKORC1:华法林的作用靶点，VKORC1的基因多态性已显示出对华法林的治疗效果有很大影响[2,3]。 Caldwell MD , Berg RL , et al . Evaluation of genetic factors for warfarin dose prediction [J]. Clin Med Res , 2007 , 5(1):8-16. 2. D’Andrea G , D’Ambrosio RL , Perna PD et al . A polymorphism in the VKORC1 gene is associated wth an interindividual variability in the dose-antociagulant effect of warfarin [J] . Blood , 2005 , 105:645-9. 3. Rost S , Fregin A , Ivaskvicius V , et al . Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2 [J]. Nature , 2004, 427(6974):537-41. CYP2C9 华法林体内代谢的关键酶 CYP2C9占P450酶总量的20%，仅次于CYP3A。 基因全长55kb，含9个外显子和8个内含子。 CYP2C9基因具有多于50多种单核苷酸多态性，最常见的等位基因型是CYP2C9*1型（野生型）、CYP2C9*2型和CYP2C9*3型。 VKORC1 维生素K物还原酶复合体 1，基因全长约11kb，有3个外显子，2个内含子。 VKORC1*2为亚洲人中的主要单倍体。 SNP包括：内含子1173CT和5’上游区的-1639GA 目前研究已经证实-1639GA和1173CT两个位点是完全连锁的 携带CYP2C9 *2，*3基因型的患者使用华法林更容易出现出血事件，因此需要的华法林剂量较小。 VKORC1 -1693AA（1173TT）基因型患者需要的华法林剂量显著低于 -1639GA或GG（1173TC或CC）。 CYP2C9 + VKORC1 如何调整剂量？ 基因型预测起始剂量 华法林钠(Coumadin)药品说明书中给出根据CYP2C9和VKORC1基因型可供选择的华法林初始剂量。 综合数学模型预测起始剂量 国际华法林药物基因组学联合会（The International Warfarin Pharmaeogenetics Consortium）通过大量数据，制订了华法林的剂量运算法，它明显优于传统的固定剂量方案。 联合会由4大洲9个国家的21个研究组组成 共搜集5700例使用华法林治疗的病人，其中5052例INR值在2到3之间的用于本研究的数据分析 Legend for use of algorithms: ? Age in decades = 1 for 10-19, 2 for 20-29, etc… ? VKORC1 G/A = 1 if heterozygous for rs9923231, otherwise zero ? VKORC1 A/A = 1 if homozygous for A at rs9923231, otherwise zero ? VKORC1 genotype unknown = 1 if rs9923231 genotype missing or unknown, otherwise zero ? CYP2C9 *1/*2 = 1 if CYP2C9 genotype is *1/*2, otherwise zero ? CYP2C9 *1/*3 = 1 if CYP2C9