海洋共生菌-新药需要集成体创新.ppt

* * * * * * 谭 仁 祥 紫杉醇 ~1967 分离 1971 结构 1978 lab curiosity to chemists 1977年报道其抗肿瘤作用。但水溶性差和来源问题，搞药的普遍不看好！ Nature (1979, 277, 665)报道其生物学作用 1980 现在 政府投入 企业介入 解决问题 药剂学 全/半合成 栽培 David G. I. Kingston. J. Org. Chem. 2008, 73, 3975-3984 “新药”需要“耐心等待” 诺贝尔奖 中国 (火药) 炸药之父 八国联军 不落太阳的帝国 组织：要有“远程”规划 海洋生物 = 国有资源 “怪现象” 海洋活性物质多 海洋药物如此少 成药瓶颈：来源无保障 FE Koehn GT Carter. Nat. Rev. Drug Disc. 4, 206-220, 2005 …越来越多的制药公司…，转而仔细研究天然产物的特有结构和可能的药效团。 趋势：天然产物的特有药效团 趋势：重视来源生物选择 特殊环境造就特殊生物 特殊生物产生特殊物质 特殊物质应有特殊功能 L. Margulis说：“大自然的本性就厌恶任何生物独占世界的现象，所以地球上绝对不会有单独存在的生物。由于一方基因的改变所造成其行为的变化必然会导致共生的另一方也随之改变而进行适应，从而导致协同进化。” L. Margulis Lichen = Algae (photosynthesizer) +Fungus (absorber) Lichen（地衣） 肠道共生菌群 植物共生菌群 根瘤菌 共生维持生命 引自：/book 由寄生到共生是生物进化史上的最重要的“合作”，共生促进演化。 共生促进进化 Barbara McClintock (1902-1992 )因发现玉米的“跳跃基因”（即“转座子”）于1983年获 Nobel奖。 转座子广泛存在?共生菌与宿主的基因重组在所难免?共生菌应有别于其它环境微生物?其产物也应比较特别。 共生产生更多的基因转移机会 有时共生才会产生特殊产物 a) Rhizoxin 标准品 b,d) 共生的Rhizopus microsporus c) 非共生的R. microsporus Partida-Martinez Hertweck. Nature 2005, 437, 884-888 Rhizoxin 共生：海洋生物生存之道 EW Schmidt, Nat. Chem. Biol. 4, 466-473, 2008 共生菌：某些宿主成分的真正来源 R Sakai, et al., ChemBioChem 9, 543-551, 2008 按需发酵：保障来源 SY Lee et al., Drug Disc. Today 14, 78-88, 2009 微生物的“成药率”高 KS Lam, Trends in Microbiology 15, 279-289, 2007 H Minami et al, PNAS 105, 7393-7398, 2008 Plant Benzylisoquinoline alkaloid biosynthetic pathway reconstructed in microbes. 发酵解决植物成分来源 主要原因 选菌趋同 思路局限 拉动乏力 抗生素 70年出一峰 峰不见“中” 遗憾 组织大项目，第二峰有作为 补救 耐药菌 病毒感染 用途拓展 海洋共生菌 Welcome to IFB IFB 15th flour My lab at 15th floor * * * 本项目要重点研究微生物是共生菌，它们与病原菌有本质区别，因为它们可与多种宿主互惠共生。科学家认为：由寄生到共生是生物进化史上的最重要的“合作”，共生促进演化。如与病毒的共生，宿主增加了核基因的数量，与好氧菌共生形成大家熟知的线粒体，与蓝藻共生形成了植物用以接收太阳能的工具——叶绿体。 * * * 本项目要重点研究微生物是共生菌，它们与病原菌有本质区别，因为它们可与多种宿主互惠共生。科学家认为：由寄生到共生是生物进化史上的最重要的“合作”，共生促进演化。如与病毒的共生，宿主增加了核基因的数量，与好氧菌共生形成大家熟知的线粒体，与蓝藻共生形成了植物用以接收太阳能的工具——叶绿体。 * 共生菌广泛存在于多细胞生物中，事实上，无菌人、无菌动物、无菌植物都是很难存活的！现在的问题是：共生菌也是异源细胞，为何宿主可与它们“和平共处”？共生菌产生了什么物质使宿主认为它们是可以信赖的朋友？ * 本项目要重点研究微生物是共生菌，它们与病原菌有本质区别，因为它们可与多种宿主互惠共生。科学家认为：由寄生到共生是