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人乳头瘤病毒感染I级宫颈上皮内瘤变探 究现状 ［摘要］宫颈上皮内瘤变I级简称为CIN I ,是妇科常见 的宫颈癌前病变，与人乳头瘤病毒感染密切相关。然而由于 病理科医师、阴道镜检查医师的技术参差不齐及阴道镜本身 的制约，CIN I诊断的一致性存在差异，且CIN I的治疗至今 仍存在争议。为了避免CINI的过度治疗与治疗不足，许多 学者不懈努力以期寻找到一个准确的生物学指标预测CINI 的发展趋势。本文就CIN I的基础研究与临床治疗现状进行 综述。 ［关键词］人乳头瘤病毒；宫颈上皮内瘤变I级；研究 现状；综述 ［中图分类号］R711. 74 ［文献标识码］A ［文章编号］ 1673-7210 (2012) 12 (a) -0036-03 宫颈上皮内瘤变(CIN)是与宫颈癌密切相关的一组癌 前病变的统称，它反映宫颈癌发生发展的连续过程。宫颈上 皮内瘤变I级，即轻度不典型增生，表现为上皮下1/3层细 胞核增大，核质比例略增大，核染色稍加深，核分裂象少， 细胞极性正常。 全世界每年CIN I新发患者约3亿例［1］ o 2006年美国阴道镜和宫颈病理学会(ASCCP)有关CIN的处 理中指出，CINI推荐定期随访为治疗方案［2］。然而由于病 理科医师、阴道镜检查医师的技术良莠不齐及阴道镜本身的 制约，CINI诊断的一致性存在差异。一项大样本临床试验 显示：初次宫颈活检病理学提示CINI的标本经病理专家阅 片委员会审核后，仅43%符合CINI ,41%为正常，13%为CINII 或CINIIL也有研究表明：阴道镜下活检结果为CINI的患 者短期内行宫颈电环切术（LEEP）,最后病理检查结果发现 为CINII或 CINIII者占23%?55%⑶。因此，CIN I的治疗 至今仍存在争议。 随着Harald教授发现HPV为宫颈癌的致病病毒。越来 越多的研究集中在从生物学的角度探寻宫颈癌及癌前病变 的致病因素。文献报道CINI患者中，65%的病变可以自行消 退，20%的病变持续存在，只有15%的病变继续发展［4］。据 此，近年来的研究集中在寻找可靠的生物学指标来预测这 15%病情可能进展的患者，以甄别存在恶性病变潜能的患者, 避免治疗不足与过度治疗的产生。本文就CINI的基础研究 与临床治疗现状进行综述。 1基础研究 1. 1人乳头瘤病毒L1蛋白 人乳头瘤病毒L1蛋白是HPV的主要衣壳蛋白，在识别 宿主细胞及宫颈癌演变过程中具有重要作用°HPV-L1蛋白表 达不仅可以监测病毒繁殖周期，也可间接评估患者是否仍具 有传染性o HPV-L1蛋白可激发人体细胞免疫使感染细胞被清 除，但当HPV DNA与宿主基因整合后，HPV-L1壳蛋白不表 达，导致病变细胞无法被机体识别并清除，从而引起宫颈病 变或促进病变的发展［5］。综上所述，HPV-L1与宫颈病变密 切相关，L1蛋白阳性表达时病变可能自行消退，而L1蛋白 阴性表达时病变有继续进展的可能。Rauber等［6］对279例 经细胞学和组织学双验证为CINI和CINII且合并高危HPV 感染的患者，使用免疫组化染色方法检测HPV-L1蛋白，随 访25个月发现：在L1蛋白阳性患者中，49.1%的病变自愈, 41. 5%的病变持续不变，9. 4%的病变进展；而在L1蛋白阴性 患者中，33. 3%的病变自愈，40.7%的病变持续不变， 25. 9%的病变进展（P二0. 001）,且在年龄低于30岁的患 者中该差异更为明显。因此，认为CINI 、CINII患者中 HPV-L1表达阳性者预后更好。 1.2 pl6INK4a 蛋白 pl6INK4a蛋白是1994年美国冷泉港实验室发现的新抑 癌基因pl6INK4a基因的表达产物。pl6INK4a蛋白可以抑制 CDK4/cycDl和CDK6/cycDl对pRb的磷酸化激酶活性，使pRb 处于非磷酸化或低磷酸化状态，从而抑制E2Fs的活性，抑 制细胞分裂，进而对细胞周期起到负调控的作用。研究表明， pl6INK4a蛋白与高危型HPV感染及宫颈高度病变密切相关 ［7］。当HPVE7产物与PRb结合，释放转录因子E2F, pl6INK4a 的转录和翻译活性被提高，从而促进了 pl6INK4a蛋白的表 达[8]。故认为，pl6INK4a蛋白可以作为HPV表达状态、 宫颈病变发展与否的辅助检查指标。杨君等[9]的研究中选 择经组织学检查确诊的CINI患者136例，以单纯随访为临 床治疗方案，采用免疫组化SP法检测其相应宫颈组织中P16 蛋白表达；随访期间间隔6个月复查细胞学、阴道镜，必要 时重复宫颈活检；以随访第36个月组织学检查结果为近期 病变转归结局；研究结果显示，CINI组织中P16蛋白阳性 表达率为40. 44% (55/136),随访36个月CIN I病变总进展 率为