课件：肿瘤的生长与播散.ppt

肿瘤转移的器官选择性的机制（2） 血行转移的部位和器官分布除与原发灶的解剖学定位和血流方向有关外，有的肿瘤血行转移灶的分布难以用引流途径来解释。 肺癌易转移到肾上腺和脑； 甲状腺癌、肾癌和前列腺癌易转移到骨； 乳腺癌常转移到肺、肝、骨、卵巢和肾上腺等。 肿瘤转移的嗜器官性可能原因： 这些器官的血管内皮细胞上的配体能与进入血液循环的癌细胞表面的粘附分子特异性结合； 靶器官能够释放某些吸引癌细胞的化学趋化物质，使癌细胞容易转移到高表达这些趋化因子的组织。 某些组织或器官不适合肿瘤的生长，可能是某些器官少有转移的原因。如骨骼肌少有肿瘤的转移，可能因肌肉经常收缩，使恶性肿瘤细胞不易停留或肌肉内乳酸含量过高，不利于肿瘤生长。而脾脏属于免疫器官，因而很少发生转移。 第四节 恶性肿瘤浸润与转移的机制 恶性肿瘤从原发病灶游出，突破上皮的基底膜，穿过间质性结缔组织，再穿过内皮的基底膜，进入淋巴管或血管，迁移到远处器官并重新生长是一个主动性的过程，需要经过一系列的严格步骤。 局部浸润 血行播散 一、局部浸润 恶性肿瘤局部浸润的机制还不十分清楚。 浸润能力强的瘤细胞亚克隆的出现和肿瘤内血管形成对肿瘤的局部浸润起着重要作用。 恶性肿瘤细胞对细胞外基质的侵袭，可分为四步： 肿瘤细胞彼此分离 与基质成分的粘连 细胞外基质的降解 肿瘤细胞的移动 1、肿瘤细胞彼此之间的粘附力减弱 正常上皮细胞之间通过各种细胞之间粘附分子将其彼此胶着在一起，不能单独分离。 在结肠和乳腺的腺癌细胞表面的上皮钙粘素的表达下调，使得瘤细胞容易彼此离散，以便于进一步与基底膜附着。 2、癌细胞与基底膜或间质性结缔组织的紧密附着 正常上皮细胞与基底膜的附着是通过上皮细胞膜表面被称为整合素的粘附分子（受体）与其配体的结合来实现的。 正常上皮细胞表面有一种整合素VLA-6，其是层粘连蛋白（Ln）的高亲和力的受体，只分布在细胞的基底面，能与基底面的Ln分子结合而使上皮细胞定向附着。 某些癌细胞有更多的Ln受体，并分布于癌细胞的整个表面，使癌细胞更容易与基底膜粘附。Ln受体的密度与其侵袭性呈正相关。 除了Ln受体外，癌细胞还可表达多种整合素（如纤维连接蛋白、胶原和玻连蛋白的受体），通过受体与配体的结合来实现与基质成分的粘附。 3、细胞外基质的降解 肿瘤细胞与基底膜或间质性结缔组织密切结合后，降解基底膜或间质性结缔组织，形成供瘤细胞移出的通道。 此过程不仅有瘤细胞向周围的压力被动地进行，而更多的是主动进行的酶分解过程。 在癌细胞与细胞外基质紧密接触4~8小时后，细胞外基质成分被癌细胞直接分泌的蛋白溶解酶降解。 4、癌细胞的移出（migration） 癌细胞借助其自身的阿米巴样运动通过被降解的基底膜的缺损处游出。 瘤细胞产生的自分泌移动因子可介导瘤细胞的移动。基质成分的降解产物除了对肿瘤细胞有化学趋向性外，还可以释放VEGF，促进血管的形成， 癌细胞穿过基底膜后，重复上述步骤，进一步降解间质性结缔组织，在间质中移动。达到毛细血管时，可重复上述方式，穿过血管壁进入血管 二、血行播散 进入血管的癌细胞能够形成新的转移瘤的可能性小于千分之一。 被血小板凝集成团的癌细胞形成的癌栓则不易被免疫识别，并可与栓塞处的血管内皮细胞粘附，穿过血管内皮与基底膜，形成新的转移灶。 肿瘤的异质性选择出的高侵袭性的瘤细胞亚克隆，尤其容易形成广泛的血行转移。 CD44的粘附分子可能与血行播散有关。 THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 * 二、肿瘤血管形成 肿瘤刺激宿主血管持续生长，为其提供营养的过程，被称为肿瘤血管形成(angiogenesis）。 临床与动物实验表明，如果没有新生的血管形成来提供营养，肿瘤达到1~2mm的直径或厚度后（约107个细胞）将不再增大。 诱导血管生成的能力是恶性肿瘤生长、浸润和转移的前提之一。 新生血管的生成对于肿瘤的意义 获得营养和氧的供应 新生的血管内皮细胞可分泌多肽生长因子（如PDGF）刺激周围肿瘤细胞生长。 肿瘤内部新生成的毛细血管形态不规则、扭曲、壁不完整，为恶性肿瘤的转移提供了有利条件。 肿瘤细胞和炎细胞产生多种血管生成因子，促进内皮细胞分裂和毛细血管出芽生长，诱导蛋白溶解酶生成等。 肿瘤细胞也可诱导多种抗血管生成因子的生成。 这两类因子的相互作用，控制着肿瘤血管的生成。 三、肿瘤的演进与异质性 肿瘤的演进 肿瘤的异质性 肿瘤的演进 恶性肿瘤在生长过程中变得越来越富有侵袭性和获得更大恶性潜能的现象，称之为肿瘤的演进（progression） 包括生长加快、浸润周围组织和远处转移 这些生物学特性的出现与肿瘤的异质性（heterogeneity）有关。 肿瘤的异质性 由一个克隆来源的肿瘤细胞群在生长过程中，形成在侵袭能