抗癫痫药物安全性100301--B.pptVIP

NEAD研究研究是一项前瞻性多中心观察研究,共纳入1999至2004年间,美国和英国接受单一抗癫癎药[卡马西平(carbamazepine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、苯妥英(phenytoin)或丙戊酸(valproate)]治疗的孕妇。比较在子宫内暴露于各种抗癫癎药的胎儿,出生后6岁时的神经发育转归。此次发表的研究结果是对309名儿童3岁时认知预后的中期分析。 结果显示,在子宫内暴露于丙戊酸的儿童,3岁时的IQ评分(IQ score,智商评分)显著低于暴露于其他抗癫癎药儿童。对母亲智商、母亲年龄、抗癫癎药剂量、分娩时的胎龄及母亲预先使用叶酸的情况进行校正后,暴露于拉莫三嗪儿童平均IQ是101,暴露于苯妥英儿童为99,暴露于卡马西平者为98,而暴露于丙戊酸的儿童为92。 暴露于丙戊酸儿童的平均IQ评分较暴露于拉莫三嗪儿童低9分(P=0.009),较暴露于苯妥英儿童低7分(P=0.04),较暴露于卡马西平儿童低6分(P=0.04)。丙戊酸与IQ的关系曾剂量依赖性。暴露于卡马西平、拉莫三嗪或苯妥英儿童的IQ与其母亲的IQ显著相关,但是那些暴露于丙戊酸的儿童则无此相关性。 * White JR, et al. Neurology 2003;61:1218-1221. Weintraub D, et al. Epilepsy Behavior 2007;10:105–110. Chung S, et al. Seisure,2007;16:296-304. * * * Liamis G，et al. Am J Kidney Dis 2008;52:144-153. * Kalff R, et al. Epikpsicr I984;25( 3 ):390- 397. * * * * 体重增加是VPA的副作用之一，研究发现，在肥胖VPA治疗患者中存在较高胰岛素血症和向心性肥胖，提示VPA相关肥胖与胰岛素抵抗有关。研究未发现VPA治疗组和对照组血清瘦素水平有差异。 一项研究，65例女性癫癎患者，其中22例接受VPA单药治疗，43例接受CBZ单药治疗，对照组为43例健康女性。VPA组64%患者发生PCOS或/和雌激素增多症，显著高于对照组（19%）以及CBZ组（18%）。肥胖方面，VPA组59%，CBZ组28%，对照组12%，统计结果显示，接受VPA治疗的肥胖女性患者PCOS/雌激素过多症发生率显著高于对照组（p ＜ 0.05, x2 test）。接受VPA治疗发生PCOS/雌激素增多症患者，通常表现为肥胖、雌激素升高、高血胰岛素、低IGFBP-1。研究表明，VPA抗癫癎治疗，会导致大约50%女性患者体重增加；这种体重增加时进展性的，并与高血胰岛素及低血清IGFBP-1相关，而这有可能导致PCOS/雌激素增多症。 * * * 与治疗失败相关的最常见不良反应是皮疹，拉莫三嗪组发生率低于卡马西平组。研究发现，在临床实践中，根据临床抗癫癎治疗经验，较小起始剂量并逐渐增加剂量的拉莫三嗪给药方案，可以减少皮疹的发生率。 * * Messenheimer JA. * * * 拉莫三嗪上市之前的临床试验中，成人普通皮疹的发生率是10%，儿童为14%，严重的皮疹发生率分别是成人3/1000，儿童8/1000，这些数据基于非常小的样本量 Lorberg B等2009年对拉莫三嗪皮疹后重新服药的报道进行了荟萃，目前报道了44例重新服药的患者，其中39例重新服用拉莫三嗪没有出现再次皮疹，5例第二次出现了皮疹 Lorberg B., Int.J. Neuropsychopharmacol.2009 12;2(257-265) * * 肝肾功能影响--传统抗癫癎药的药代动力学特征 生物 利用度（％） 一级 动力学 蛋白 结合率 （％） 半衰期（h） 血浆达峰 浓度时间 （h） 活性代谢产物 对肝酶的 作用 卡马西平 75－85 是 65－85 25-34 (初用药) 8－20(几周后) 4－8 有 诱导 自身诱导 氯硝西泮 80 是 85 20－60 1－4 有 苯巴比妥 80－90 是 45－50 40－90 1－6 无 诱导 苯妥英钠 95 否 90 12-22 3-9 无 诱导 扑米酮 80~100 是 20-30 10-12 2-4 有 间接诱导 丙戊酸钠 70-100 否 90-95 8-15 1-4 有 抑制 肝肾功能影响--新型抗癫癎药的药代动力学特征 生物 利用度（％） 一级 动力学 蛋白 结合率（％） 半衰期（h） 血浆达峰浓度时间（h） 活性代谢产物 对肝酶的作用 非氨脂 ≧80 是 30 14-25 1-4 有 抑制 加巴喷丁 ～60 否 0 5-7 2-3 无 无 拉莫三嗪 98 是 55 15-30