化学药品杂质谱研究及控制.pptVIP

f. 复方制剂中各主药的稳定性均较差，或者各主药含量相近、稳定性亦相近的复方制剂，建议均进行相应杂质的研究。 g. 对组分较多的复方制剂，如复方氨基酸，多种维生素等复方制剂，应详细分析各组分的稳定性情况，有针对性地进行杂质研究。此时更应关注检测方法的专属性。 h. 其他情况：对（双）多层片但不同片层仅含单一组分的复方片剂，或多种色泽/形状颗粒且不同色泽/形状颗粒仅含单一组分的胶囊/颗粒剂等固体复方制剂，如能采用物理手段（如小心切开、分拣等）将不同主药组分简单地分离，可参照各主药单方制剂的杂质检查方法分别进行研究。这些特殊剂型采用该方法时应注意主药之间有无迁移现象。 七、化学药品杂质的药理毒理问题 1、新药申报所需毒理研究资料 2、杂质毒性及研究方法 3、毒理资料来源及运用 4、杂质基本认可得到合理控制的标准 5、有害手性物质控制 6、对杂质毒理研究的思想认识 1、新药申报所需毒理研究资料 （三）药理毒理研究资料 16.药理毒理研究资料综述。 17.主要药效学试验资料及文献资料。 18.一般药理学的试验资料及文献资料。 19.急性毒性试验资料及文献资料。 20.长期毒性试验资料及文献资料。 21.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料。 22.复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。 23.致突变试验资料及文献资料。 24.生殖毒性试验资料及文献资料。 25.致癌试验资料及文献资料。 26.依赖性试验资料及文献资料。 27.非临床药代动力学试验资料及文献资料。 2、杂质毒性及研究方法 2-1、 毒性内容：長毒、慢毒、急毒、生殖毒性 2-2、研究方法： 2-2-1、文献检索 2-2-2、科学试验------- 动物实验 a、体内实验法。 b、体外实验法 2-3、内容 a、毒性 b、剂量 b1、致死量 b2、最大无作用剂量(maximal no-effect level) b 3、最小有作用剂量（minmal effect level) c、效应和反应 d、剂量效应关系和剂量反应关系 e、损害作用与非损害作用 如果在毒理学研究中并未明显反映与杂质有关的毒副作用，即使有些杂质的含量超出了表中报告限度，也可认为其杂质含量已经过了安全性验证。 新产品上市后应继续监测不良反应，并对新增不良反应的原因进行分析。 对于用于某些适应症的药物，可以根据用药人群、剂量、用药周期、临床经验、利弊权衡等对杂质的限度做适当的调整。 当杂质的限度大于表中的规定时，可根据决策树来考虑下一步的研究。 　 3、毒理资料来源及运用 3-1、文献查询 3-1-1、化学物质毒性数据库 (Chemical Toxicity Database）本数据库为化学品毒性数据库，收载约 15万 个化合物（包括大量化学药物）的有关毒理方面的数据，如急性毒性、长期毒性、遗传毒性、致癌与生殖毒性及刺激性数据等，并提供数据来源。 3-1-2、药用辅料手册(The Handbook of Pharmaceutic al Excipients) /excipients/index.html本数据库基于 药用辅料手册(The Handbook of Pharmaceutical Excipients，原著第六版)设计，该手册由全球药物制剂辅料生产技术的专家共同编写而成。 3-1-3、各国药典 3-1-4、MSDS数据库 4、杂质基本认可得到合理控制的标准 5、有害手性物质控制 5、对杂质毒理研究的思想认识 * （8）系统适应性：配制6份相同浓度的杂质溶液进行分析，该杂质峰峰面积的相对标准差应不大于2.0%，保留时间的相对标准差应不大于1.0%。另外，杂质峰的拖尾因子不得大于2.0，理论塔板数应符合质量标准的规定。 （9）溶液稳定性：按照分析方法分别配置对照品溶液与供试品溶液，平行测定两次主成分与杂质的含量，然后将上述溶液分别贮存在室温与冰箱冷藏室（4℃）中，在1、2、3、5和7天时分别平行测定两次主成分与杂质的含量。　可接受的标准为：主成分的含量变化的绝对值应不大于2.0%，杂质含量的绝对值在±0.1％以内，并不得出现新的大于报告限度的杂质。 ? 5、确定合理的杂质限度 5、确定合理的杂质限度 核心是杂质的安全性 相关技术指导原则的要求（决策树） 论证杂质安全性的相关文献资料 杂质安全性研究资料 上市产品中杂质量不能超过进行安全性