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呼吸系统上皮细胞与巨噬细胞miRNA在 哺乳动物肺炎发病机制中的作用 吕永智雍康 重庆三峡职业学院 作者简介：吕永智(1978-)，男，副教授，硕士，研究方向为病理与新药作用 机制，E-mail:frecally2005@126. com 收稿日期：2017-04-22 基金：重庆市教委新技术推广项目(GZTG201610) Received： 2017-04-22 miRNA是一种内生的、长度约1旷25个核昔酸的小RNA,为小分子非编码单链RNA, 广泛参与基因转录后水平的调控。miRNA并不直接编码蛋白，能够在转录水平与 靶mRNA的特定序列发生结合，通过降解靶mRNA或抑制翻译从而发挥调控作用。 研究表明，miRNA参与调节各种生命活动，包括细胞的分化、增殖、凋亡、激素 的分泌、新陈代谢、肿瘤的发生发展等［1-2］°研究发现，miRNA在肺炎的炎症 反应中参与免疫应答，对炎症的发生发展起着重要的调控作用。 1上皮细胞miRNA在肺炎发病机制中的作用 虽然呼吸道上皮细胞并不是传统意义上的免疫系统的组成部分，但因其位置的 特殊性，对宿主防御呼吸道病原体发挥着不可低估的重要作用。miRNA参与上皮 细胞调控的多个方面。为了维持正常的物理屏障，上皮细胞需要迅速取代任何死 亡或坏死的细胞，避免病原体利用这种细胞损伤感染机体。研究表明，在呼吸道 伤口愈合或机械拉仲过程中，大量miRNA的表达发生改变［3-4］。上皮细胞损伤 后的更新依赖于转录因子c-Myc,多种miRNA参与这种调节过程，例如miR126、 miR-34c niiR-130a、miR-574、niiR-193b、miR-19b、miR-125b miR-17、miR-214、 和miR-34bX51，这些miRNA与细胞增殖的必需成分发生作用，包括Polo样激酶 4、蛋口 C和泛素特异性蛋口酶1等回。 上皮细胞的损伤修复与信号通路的激活有关，如p38 MAP激酶和肌球蛋口轻链激 酶［7-8］。上皮细胞p38的激活能够抑制miR-17-92,从而抑制肺发育的负调节 因子回。上皮细胞感染肺炎克雷伯菌后，两个关键的miRNA即miR-155和 mir23a表达下调，这两个miRNA通过高迁移率族核小体结合结构域2和核因子1 调节a5B 1整合素的表达以及细胞表面肌动蛋白的聚合，并能够并限制克雷伯 菌的粘附［10］ o miRNA参与病原体的存活与机体免疫功能。呼吸道合胞病毒下调上皮细胞中 miR-221的表达，减少上皮细胞凋亡，增加病毒复制［11］。甲型流感病毒下调 miR-17-3P和miR-221促进病毒复制［12］。甲型流感病毒感染时对mir-276的下 调可以促进上皮细胞凋亡和清除病毒；因此，必须存在一种平衡机制调节miRNA 对上皮细胞凋亡的影响。甲型流感期间时，miR-136的上调可以促进A549细胞 模型中IFN-B产生1131。在结核杆菌、金黃色葡萄球菌等细菌性感染吋，miR-21、 miR-124和miR-93表达的改变可以调节炎症细胞因子如IL-8的产生迴。 2巨噬细胞miRNA在肺炎发病机制中的作用 呼吸道巨噬细胞，无论是肺泡巨噬细胞和炎症招募的单核细胞，在宿主防御呼 吸道病原体中具有重要作用。巨噬细胞与病原体的结合不仅有助于吸附和杀伤， 也有助于免疫记忆反应，宿主细胞能够调节这些过程中所涉及的表面蛋白的表 达。研究表明，miR-155可以通过影响MARCO受体的表达，从而干扰细菌病原体 如铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌的吞噬曲。刃一个清道夫受体CD 163在猪繁 殖与呼吸综合征病毒(prrsv)的入侵和病毒中具有重要作用，肺泡巨噬细胞通 过上调miR-181抑制CD163,从而限制病毒复制［15］。病毒进入细胞后， miR-125b可以通过负调控NF- k B途径进一步限制病毒的复制曲。由此可见， miRNA可以通过限制表面结合和影响信号转导，限制病毒的复制行为，阻止病 毒的感染。 当呼吸系统受到病原体感染时，miRNA参与巨噬细胞的多种反应调节。miRNA可 以直接影响病原体的主要受体Toll样受体(TLR) , miRNA-149通过与My D88 作用负调控TLR触发的巨噬细胞炎症反应［17K miR-124能够与TNF受体相关因 子6 (TRAF6)发生相互作用，从而影响TLRs,在肺泡巨噬细胞响应分支杆菌感 染miR-124可以负调控TLR［18］o其他miRNA也可以改变信号调节的表达，如 miR-429与双特界性蛋白磷酸酶1 (DUSP1) , miR-302b与白细胞介素-1受体相 关激酶4 (IRAK4) , miR-26b与磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN) ［19-21］ o 巨噬细胞也可以激活相邻免疫细胞的抗菌信号，例如有助