以核受体为靶标的胆汁淤积治疗药物研究进展-中国药理学通报.PDFVIP

中国药理学通报　ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　２０１５Ｓｅｐ；３１（９）：１１９５～８ ·１１９５· 网络出版时间：２０１５－８－１０１４：３７　网络出版地址：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０８６．Ｒ１４３７．００３．ｈｔｍｌ 以核受体为靶标的胆汁淤积治疗药物研究进展 １ ２ １ 陈　攀 ，李晶洁 ，陈　杰 （１．中山大学附属第一医院药学部临床药学室，广东广州　５１００８０；２．中山大学附属第六医院，广东广州　５１０６５５） ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－１９７８．２０１５．０９．００３ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ，ＯＡＴＰ）１Ｂ１表达，上调细胞色素Ｐ４５０（ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－１９７８（２０１５）０９－１１９５－０４ Ｐ４５０，ＣＹＰ）３Ａ４、磺酸基转移酶（ｓｕｌｆｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＳＵＬＴ）２Ａ１ 中国图书分类号：Ｒ０５；Ｒ３９２．１１；Ｒ５７５０５ 和葡萄糖醛酸转移酶（ＵＤＰｇｌｕｃｕｒｏｎｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ，ＵＧＴ）２Ｂ４ 摘要：胆汁淤积的治疗药物匮乏，熊去氧胆酸是目前唯一被 的表达，能上调胆小管侧胆盐外排泵（ｂｉｌｅｓａｌｔｅｘｐｏｒｔｐｕｍｐ， ＦＤＡ通过的治疗原发性胆汁性肝硬化的药物，但其药效却 ＢＳＥＰ）以及基底侧有机溶质转运体（ｏｒｇａｎｉｃｓｏｌｕｔｅｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｅｒ，ＯＳＴ）／ 和多药耐药相关蛋白（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｓｓｏ 限于疾病早期，因此迫切需要开发新的胆汁淤积治疗药物。 αβ 核受体能调控胆汁酸稳态，它作为胆汁淤积治疗的靶标是目 ｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ，ＭＲＰ）２，此外，还能上调多药耐药性蛋白（ｍｕｌ 前研究的热点。该综述对目前报道最多的核受体进行总结， ｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｐｒｏｔｅｉｎ，ＭＤＲ）３的表达来增加胆小管侧的磷 ［３］ ［４］ 分析其作为胆汁淤积药物治疗靶标的利弊及应用前景。 脂外排 。Ｆｉｏｒｕｃｃｉ等 的研究发现，ＦＸＲ激动剂６ＥＣＤＣＡ 能对抗雌激素诱导的大鼠肝内胆汁淤积，使胆汁流速恢复至 关键词：胆汁淤积；法尼酯Ｘ受体；孕烷Ｘ受体；组成性雄烷 正常水平，并明显降低碱性磷酸酶（ａｌｋａｌｉｎｅｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ， 受体；１，２５二羟基维生素Ｄ３受体；糖皮激素受体；肝脏Ｘ受 ＡＬＰ）活性；此外，研究还发现６ＥＣＤＣＡ能减轻大鼠胆总管 体；过氧化物酶体增殖物活化受体；转录因子Ｅ２相关因子２ 结扎导致的肝纤维化病理改变，并减少人及大鼠肝星状细胞 ［５］ 的过度分化 。 　　胆汁淤积以胆汁分泌和流动障碍为特征，能导致肠道中 ＦＸＲ的基础研究推进了ＦＸＲ激动剂应用于临床的进 胆汁的缺乏以及过多潜在毒性胆汁成分在肝脏和体循环中 程，目前６ＥＣＤＣＡ作为ＰＢＣ治疗药物，在欧洲、加拿大和美 国正处于 期临床试验中（ｈｔｔｐ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ，ｉｄｅｎｔｉｆｉ Ⅲ 的蓄积。临床上长期胆汁淤积得不到改善，可出现黄疸、瘙