薬理学的知识-日本缓和医疗学会.pdf

Ⅱ章　背景知識 4 薬理学的知識 1 オピオイド 1．オピオイドとは何か―薬理学的特徴 オピオイドとは 1 　オピオイド（opioid）とは，麻薬性鎮痛薬やその関連合成鎮痛薬などのアルカロ イドおよびモルヒネ様活性を有する内因性または合成ペプチド類の総称である。 　紀元前よりケシ未熟果から採取されたアヘン（opium）が鎮痛薬として用いられ， 19 世紀初頭には，その主成分としてモルヒネが初のアルカロイドとして単離され た。1970 年代には，オピオイドの作用点として受容体が存在することが証明され， ＊1：GTP結合蛋白質 （G蛋白質） 初めて薬物受容体の概念として導入された。その後，内因性モルヒネ様物質の探索 GTPアーゼに属するグアニ が行われ，エンケファリン，エンドルフィン，ダイノルフィン，最近ではエンドモ ンヌクレオチド結合蛋白質の 略称。膜受容体関連ヘテロ三 ルフィンなどが単離・同定された。1990 年代には，μ，δおよびκオピオイド受容 量体G蛋白質と低分子量G 体の遺伝子が単離精製（クローニング）され，その構造や機能が分子レベルから明 蛋白質があるが，ここでは前 者の三量体G蛋白質を指す。 らかにされている。 三量体G蛋白質はα，βおよ びγサブユニットからなり， G蛋白質共役型受容体が刺激 オピオイド受容体の構造と情報伝達（図1） 2 されるとαサブユニットに結 ＊1 合しているGDPとGTPの交 　μ，δおよびκオピオイド受容体は，すべて GTP 結合蛋白質（G 蛋白質） と共 換反応が起こり，GTP結合型 役する 7 回膜貫通型受容体（GPCR）である。これらオピオイド受容体タイプ間の αサブユニットとβγサブユ ニットに解離する。これらの 相同性は高く（全体で約 60％），特に細胞膜貫通領域では非常に高い。いずれの受 サブユニットは，それらの標 容体も基本的に Gi／o 蛋白質＊2 と関連しており，オピオイド受容体活性化により，さ 的蛋白質・酵素を活性化し， シグナルを下流へと伝達する。 まざまな細胞内情報伝達系が影響を受けることにより，神経伝達物質の遊離や神経 細胞体の興奮性が低下するために神経細胞の活動が抑制される（図1）。 ＊2 ：Gi／o蛋白質 　一方，近年，モルヒネによる鎮痛効果発現における興奮性神経伝達の関与も示さ 三量体G蛋白質はαサブユ ニットの機能および遺伝子の れ，下行性抑制系＊3 の直接的活性化や，細胞内情報伝達系を活性化することで鎮痛 相違から，Gs，Gi，Go，Gq， 効果を発現していることも明らかにされている（図1）。 Gt，Golfなどのサブファミ リーに分類されている。Giは 　モルヒネ，オキシコドン，フェンタニル，トラマドール（正確には代謝産物のモ アデニル酸シクラーゼを抑制 ノ—O—脱メチル体，以下 M1）は，すべてμオピオイド受容体に対する親和性が高い し，Goは神経組織に多く発 現している。また，Gi／o蛋白 ものの，それぞれの薬物間において，認められる薬理作用に違いがあることが知ら 質から解離したβγサブユ れている 。これらの薬物間における ＋ （P43，Ⅱ—4—1—6 各オピオイドの薬理学的特徴の項参照） ニットは，K チャネルの開 口促進，Ca2＋チャネルの開 薬理作用の違いに関しては，さまざまな見解がなされており，μオピオイド受容体 口抑制といった細胞内応答を 引き起こす。 はμ1 およびμ2 受容体，δオピオイド受容体はδ1 およびδ2 受