药物化学 教学课件 ppt 作者 郝艳霞 主编 刘郁 张素萍 副主编第十三章 降血糖药物及利尿药.pptVIP

第十三章 降血糖药物及利尿药 知识目标 掌握降血糖药物的结构类型； 理解典型药物的结构特点、理化性质及主要用途，苯丙噻嗪类利尿药的构效关系； 了解利尿药代表药物的结构特点、主要理化性质。 能力目标 能认识典型药物的结构式，写出典型药物的结构特点，学会区分利尿药的适用范围； 能应用典型药物的理化性质、构效关系解决该类药物的调剂、制剂、分析检验、贮存保管及临床应用等问题。 第一节 降血糖药物 糖尿病：是以血糖增高为特征的代谢紊乱性内分泌疾病，可出现多尿、多饮、多食、疲乏和消瘦等症状，严重时可发生酮症酸中毒，并能诱发多种并发症。 糖尿病分类 胰岛素及其类似物 胰岛素（insulin）是由胰脏β-细胞分泌的一种肽类激素，在体内起调节糖代谢作用，是治疗糖尿病的有效药物。 胰岛素的发现与发展 在20世纪20年代，加拿大科学家班廷和同事发现胰岛素的降血糖作用，粗制品用于糖尿病人的治疗，获得成功。由此开始了糖尿病的药物治疗，胰岛素成为糖尿病人控制血糖的主要用药。以后胰岛素被纯化结晶，50年代确定其氨基酸序列，60年代我国科学家完成了牛胰岛素的全合成研究。1987年诺和诺德公司开始基因工程生产人胰岛素。除传统的注射液外，现在各国竞相开发非注射剂型。近年来，胰岛素市场，已占全球降血糖药物市场的10%以上，且有扩大的趋势。我国胰岛素约占全部糖尿病用药份额的21.6%，胰岛素市场估计在4亿元左右，并将以每年10%~20%的速度增长。国内主要生产厂家有上海生化和第一生化、武汉生化等生化制药企业。 典型药物 胰岛素 白色或类白色结晶粉末，直径通常小于10μm。当它与氯化锌共存时，形成胰岛素锌结晶，结晶随pH变化得到不同晶型。 在水、乙醇、氯仿或乙醚中几乎不溶，在无机酸或氢氧化钠溶液中易溶。有蛋白质的典型性质。 一、胰岛素分类 短效类：包括胰岛素、中性胰岛素等。 中效类：包括低精蛋白胰岛素、珠蛋白锌胰岛素等。 长效类：主要有精蛋白锌胰岛素和慢胰岛素锌混悬液。 二、胰岛素及类似物的化学结构和作用特点 三、胰岛素分泌促进剂 在20世纪40年代磺胺类抗菌药的临床应用中，曾发现用磺胺异丙噻哒唑(IPTD)治疗中的伤寒病人，感到乏力和头昏，死于不明原因，经研究发现服用这类药的病人都有不同程度低血糖反应。通过动物试验证明该药物是通过促进胰岛释放的胰岛素而产生作用的。深入研究后发现具有抗菌活性的氨磺丁脲（Carbutamide）具有更强的降血糖作用，它是第一个应用于临床的磺酰脲类降血糖药，但副作用仍多，特别对骨髓的毒性较大，后被停用。 四、口服磺酰脲类降糖药 第一代指20世纪50年代发现的，以甲苯磺丁脲（Tolbutamide）、氯磺丙脲（Chlopropamide）为代表。 第二代磺酰脲类降糖药是20世纪70年代发现的，代表药物有格列本脲（Glibenclamide）、格列吡嗪（Glipizide）等。 第三代磺酰脲类降糖药是20世纪90年代中期上市的格列美脲（Glimepiride）。 作用机理 磺酰脲类降糖药能刺激胰岛素分泌，同时减少肝脏对胰岛素的清除；改善外周组织胰岛素敏感性，增加胰岛素受体数量和增加胰岛素与其受体的结合；增加肌肉细胞内葡萄糖的运转和糖原合成酶的活性，减少肝糖产生。 典型药物 格列吡嗪 5-甲基-N-[2-[4-[[[[环己氨基]羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-吡嗪甲酰胺。 白色或类白色结晶性粉末，无臭，几乎无味。不溶于水，略溶于乙醚和氯仿。 代谢 临床用途： 第二代磺酰脲类口服降糖药； 主要作用于胰岛细胞，促进内源性胰岛素分泌，抑制肝糖原分解并促进肌肉利用葡萄糖； 可能改变胰岛素靶组织对胰岛素的敏感性，增强胰岛素的作用； 主要用于非胰岛素依赖型糖尿病 合成 其他常见的磺酰脲类口服降糖药 五、胰岛素增敏剂 胰岛素增敏剂按照化学结构可分为两类： 双胍类 噻唑烷二酮类 双胍类降糖药 结构特点： 由一个双胍母核连接不同的侧链构成 作用机制： 能减少肠道对葡萄糖的吸收；增加葡萄糖的无 氧酵解和利用；增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧 化和代谢；抑制肝糖的产生和输出；改善外周组织 胰岛素与其受体的结合和结合后作用。 注意点： 二甲双胍本身无直接降血糖作用，不促进胰腺释放胰岛素；主要靠增加肌肉和脂肪中胰岛素的作用降低血糖。一般不发生低血糖症状。 典型药物 盐酸二甲双胍 1,1-二甲双胍盐酸盐。 性质：本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭。易溶于水，溶于甲醇，微溶于乙醇，不溶于丙酮、乙醚和氯仿。 具有高于一般脂肪胺的强碱性，其PKa值为12.4。其盐酸盐的1％水溶液的pH为6.68，呈近中性。 鉴别：本品水溶液有显氯化物的鉴别反应；水