DACH1在肿瘤细胞中的作用机制探讨.docVIP

PAGE PAGE 1 DACH1在肿瘤细胞中的作用机制探讨 　　[摘要]细胞命运决定因子DACH1在肿瘤细胞尤其是激素依赖性肿瘤细胞中的表达与肿瘤的发生发展关系密切，但是其确切的作用机制还没有形成统一的认识。DACH1可能主要是通过对TGF-β信号通路及细胞周期蛋白表达的影响来发挥作用，是一种潜在的抑癌基因。 　　[关键词]细胞命运决定因子DACH1；转化生长因子-β；细胞周期蛋白D1；激活蛋白-1 　　[中图分类号]R34[文献标识码]A[文章编号]1674-4721（2013）02（a）-0026-02 　　细胞命运决定因子DACH1（cellfatedeterminationfactordachshund1）是近年来在乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌等肿瘤细胞中研究比较多的一个基因，其作用机制及其功能还没有被广泛的确认，但大部分研究认为其具有抑制肿瘤的作用。本文就DACH1在肿瘤细胞中作用机制的相关研究综述如下： 　　1DACH1来源 　　果蝇复眼的形成受到视网膜决定信号通路的调控，这个信号通路包括eyeless（ey），sineoculis（so），eyesabsent（eya）和dachshund（dac）等基因，这些基因的异常表达会引起果蝇异位眼的形成，其中dac基因能单独诱导果蝇异位眼的形成，且对细胞分化方向起决定作用[1]。这条信号通路在多细胞动物和脊椎动物之间是高度保守的，多细胞动物中的ey、so、eya、dac基因分别与脊椎动物的Pax6、Six、Eya、DACH基因同源，这些基因在器官形成中发挥重要作用。 　　细胞命运决定因子DACH1是Hammond在哺乳动物中发现的果蝇dac基因的同源基因，作为果蝇高突变的表皮生长因子受体（EGFR）的主要抑制剂dac基因被克隆出来[1]，它编码的蛋白在促进果蝇四肢和眼睛的分化方面有重要作用。人DACH1基因位于13q21[2]，其编码的蛋白主要位于细胞核内。DACH1基因在乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌[3]中表达缺失或低表达，提示DACH1基因可能是一种新的抑癌基因。 　　2DACH1的结构 　　DACH1蛋白有两个从果蝇到人类高度保守的区域即氨基端的DachBox-N和羧基端的DachBox-C。DACH1基因的DS结构域与原癌基因Ski/Sno（DS结构域）家族高度相似，这也是DACH1发挥功能的重要区域[4]。DS结构域形成螺旋-转角-螺旋结构，具有结合DNA的潜力，能够与DNA连接的转录因子（c-Jun、Smads、Six和ER）相互作用从而发挥重要功能[5]。因此，DACH1基因可以通过DS结构域参与到肿瘤相关信号通路的不同环节，来影响癌细胞的增殖分化与侵袭。而且，DACH1能够直接与DNA结合来发挥作用。 　　3DACH1的作用机制 　　3.1DACH1与TGF-β/SMAD信号通路 　　TGF-β/SMAD信号通路具有两面性，既可以抑制增殖也可作为促进肿瘤的形成。DACH1在调节异常的TGF-β信号通路中发挥重要作用。DACH1尤其是它的DS结构域通过与内源性NCoR和Smad4相互作用来抑制TGF-β信号通路中TGF-β诱导的AP-1和Smads信号的表达[6]。NcoR能够增强DACH1的这种抑制作用。Smad4给DACH1提供了一个DNA连接平台，从而能够使其有效地抑制SBE（Smad-bindingelement）和AP-1信号。 　　Jun和Fos能够通过DNA序列特异性的方式调节AP-1的转录水平。增殖信号能够诱导c-Fos和c-Jun的表达，c-Jun是与DNA结合的转录因子，能够增强AP-1的转录活性，DACH1通过其调节基因转录，抑制c-Jun诱导的DNA合成和细胞增殖[7]，c-Jun的过度表达能够解除DACH1对细胞增殖的抑制。 　　也有文献报道DACH1能够与cyclinD1增强子的AP-1及CRE位点结合，这样就形成了一个多聚体抑制复合物，抑制cyclinD1的表达和DNA的合成。在人类乳腺癌上皮细胞，DACH1是cyclinD1的生理性调节因子，同时，cyclinD1基因是DACH1在乳腺癌细胞内的作用靶点。AP-1能够诱导cyclinD1的转录[8]，DACH1与c-Jun的相互作用可以抑制AP-1的活性。 　　上述作用途径都与TGF-β/SMAD信号通路有关，由此可见，DACH1可以直接或间接地作用于多个这一信号通路中的转录因子，通过对转录因子表达水平的调节来发挥抑制肿瘤的作用。 　　3.2DACH1与激素依赖性肿瘤 　　DACH1蛋白在子宫内膜癌组织的表达主要定位于腺体细胞胞核中，它与雌激素受体（estrogenreceptor，ER）和孕激素受体（progesteronereceptor，PR）的表达呈正相关。