制剂处方工艺变更的研究思路.ppt

√无菌生产过程变更可能影响药品无菌性能的△变更灭菌方法，包括从热压灭菌、蒸汽灭菌中的一种变更为另一种，也包括将产品无菌滤过或无菌处理制备工艺更为最终灭菌处理等。△增加、删除或替代原灭菌步骤。△用不同操作原理的灭菌设备替代原灭菌设备。（4）在原无菌生产线中增加可以接触到的材料与原生产线设备不一致。或从原无菌生产线中删除生产设备。△变更无菌生产的洁净区。△使用不同容量的设备增加或替代原有冻干设备，但该设备与原冻干设备操作参数不同。 §研究验证工作1、说明药品生产变更的原因及详细变更情况。通过进行详细的工艺研究证明工艺变更的合理性，详述变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况。2、对变更后生产工艺进行验证（参照有关原则进行）无菌制剂注意对无菌生产、灭菌过程进行验证。3、根据药品生产变更的具体情况、剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品进行比较性研究，重点证明生产工艺变更并未引起药品溶出/释放行为改变，或并未引起药品与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标的改变。　变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性。 §研究验证工作4、对三批样品按现行质量标准进行检验5、对变更后至少1-3批样品进行3-6个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定情况进行比较。6、对于治疗窗窄的药物或水难溶性药物的普通口服固体制剂和缓释/控释制剂，此类变更对药品质量、安全性、有效性均可能产生较显著的影响，一般需考虑进行人体生物等效性研究和/或临床试验。　　如申请免除生物等效性研究，需进行充分的研究和分析。 某药物胶囊【申请事项】 获准生产工艺不适应大生产，申请更改生产工艺。 原处方（1000粒） 现处方 处方组成 药物 20g 一致 淀粉 170.8g 二丁基羟基甲苯 0.2g 硬脂酸镁 3g 制备工艺 原辅料过80目筛，混匀，分装 原辅料过80目筛，70﹪乙醇制粒，分装 【研究工作】 1 变更工艺研究：采用新工艺颗粒流动性改　善（休止角） 制粒后需在80℃烘干，考察结果证明工艺条件对杂质无影响。2 变更前后三批产品药物溶出曲线比较结果　基本一致。3变更前后三批样品室温放置12个月稳定。4三批样品经检验符合标准规定。 　　吗氯贝胺胶囊【申请事项】 修改处方及生产工艺。　原工艺：粉末直接分装，物料流动性差， 　装量差异较难控制　现工艺：取消辅料硬脂酸镁，40﹪乙醇湿法　　　　　制粒→罐装。 §处方删除硬脂酸镁，对产品质量不会产生显著影响。 §生产工艺改为湿法制粒有其合理性，但吗氯贝胺存在多晶型问题，工艺改变是否引起晶型改变？ 【研究工作】1 对本品原料药及三批制剂X-衍射对比研究显示，胶囊中的吗氯贝胺与原料药晶型一致。2 对变更前后三批产品溶出行为进行了比较研究，结果基本一致。3 变更后三批产品经检验，符合原质量标准规定。4变更后三批产品室温放置12个月稳定。 某药物胶囊【申请事项】修改处方及制备工艺 原处方 现处方及工艺 处方组成 药物 50mg 聚乙烯吡咯烷酮2mg 羟甲基纤维素 4mg 羧甲基淀粉钠 3mg 10﹪PVP水溶液 适量 硬脂酸酶 0.7mg ①删除10﹪PVP水溶液，改用50﹪乙醇制粒 →III类 ②增加十二烷基硫酸钠作助溶剂（0.1mg/片） →III类 ③增加L-HPC（26.6mg/片）及羧甲基淀粉钠用量（70mg/片） →III类 ④删除硬脂酸镁，改用滑石粉替代（3mg/片） →III类 制粒 过18目筛制粒 混合颗粒机制粒 →II类 药物粒度 主药粉碎过20目筛 主药过180目筛 →III类 【研究工作】①与进口产品溶出曲线基本一致②变更处方及工艺后三批样品室温留样30个月各项指标无明显变化，支持2年的有效期。③与进口产品临床生物等效关联变更→研究工作按各项变更研究基本思路分别进行→研究工作总体上按照技术要求最严格的变更类别进行　　　　II＋III →III　　　　I＋III →III 　　　　　　　常见问题分析★资料7处方及工艺研究　　说明处方变更情况，相关研究资料，相应的制备工艺等。　?变更处方无研究过程 ★资料9质量研究资料　　质量比较性研究资料，如溶出、释放比较研究实验，有关物质比较研究，粒度及分布比较研究等　?未提供，或未提供充分的比较性研究资料　?未提供标准中有关检查方法的验证资料 　　　　　常见问题分析★资料10标准修订情况及起草说明　?未提供新标准及修订起草说明★资料12使用的新辅