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在室温条件钯催化下乙酰苯胺与α-酮酸参与的脱酸邻位酰基化反应 Ping Fang, Mingzong Li, and Haibo Ge＊ 化学与化学生物研究所，印第安大学，普渡大学，印第安纳波利斯市，印第安纳州，46202 2010年6月15日接受; E-mail: 摘要：一种新型的钯催化的乙酰苯胺与α-酮酸参与的脱羧邻位酰基化反应在室温下实现。这种反应为乙酰苯胺在温和条件下实现邻位酰基化提供了有效的途径。 过渡金属催化脱羧偶联1是一种有吸引力的C-C成键的合成方法，因为它不要求对计量有机偶合试剂的使用并产生二氧化碳而不是通常是有毒的金属化合物。自从Meyers2报道关于钯催化的苯甲酸的烯化作用的Heck类型的脱酸反应，在这个领域展开了广泛的研究；典型的例子有Goossen3，Forgione4, and Liu5做的二芳基的偶联；Satoh6 and Wu7的烯化反应； Lee的烯丙基化反应；8以及 Goossen 3e,9and Liu的芳基酮和酯合成研究。最近，对于非活性芳烃通过Pd催化C—H键活性下的脱羧芳基化反应的研究有了一定的进展。11由于这些反应要涉及高温，从而降低了他们的实际应用。因此，开发温和条件下的脱羧偶联反应的是非常可取的。 通过最近芳基卤化物和α-酮酸钾盐的脱羧偶联反应的研究，10我们报道了在室温下，通过钯催化C-H键活化下α-酮酸脱羧与乙酰苯胺发生的邻位酰基化反应。这种新的方法对于直接的锂化/酰化过程12是互补的,并且得到了邻位酰基乙酰苯胺，它是生物活性天然产物及药物化学中重要的结构单元和合成中间体。13 早期的研究表明一价的银盐和过硫酸盐做氧化剂在室温下能催化α-酮酸脱羧。14因此，我们开始在室温条件下乙酰苯胺（1a）和苯甲酰甲酸(2a)以二氯甲烷为溶剂10 mol % Pd(TFA)2，20mol % AgNO3和催化量的(NH4)2S2O8进行考察（表1 ，词条1）。令我们高兴的是，我们渴望得到的产物3a有36%的产率。有趣的是，后面证明AgNO3在这个反应中并不是必须的。15反应条件的优化证明最有效的是以二乙二醇二甲醚为溶剂和(NH4)2S2O8作氧化剂，在室温下反应12小时，3a有93%的产率（词条5）。进一步研究表明[Pd(MeCN)4](BF4)2和Pd(OAc)2都是效率高的催化剂，而PdCl2对此反应只有极微量的产物3a（词条17-19）。同时也证实了当延长反应时间时，催化剂和氧化剂的用量都可以减少（词条20和21）。 表1 反应条件的优化 a反应条件：1a（0.3 mmol）,2a (0.6 mmol),PdX2(0.03mmol),氧化剂(0.6 mmol),，3ml溶剂，室温，12h除了特殊注明的。b 根据1a来计算产率和转化率，通过加二溴甲烷作为内标利用1H-NMR来检测。C 20mol%的AgNO3反应36h。d 不加钯，反应36h。e 不加过硫酸铵，反应36h。f 分离产率。g (NH4)2S2O8 (0.36 mmol),24h。h Pd(TFA)2（0.15 mmol）,24h。 表2 α-酮酸的扩展a,b a 反应条件: 1a (0.3 mmol)，2b-u (0.6 mmol)，Pd(TFA)2 (0.03 mmol)，(NH4)2S2O8 (0.6 mmol)， 3 mlof diglyme， rt， 9-36 h。 b 根据1a的分离产率。 c (NH4)2S2O8 (0.36 mmol)。 如表2所示，多种不同取代基的苯甲酰甲酸，包括甲基，甲氧基，卤素，三氟甲氧基和硝基，在这最佳反应条件下进行了对比。尽管在先前的报道称空间位阻导致Pd(0)/Cu(I)-催化脱羧失败，但在我们的工作中有了一个好的产率（3n）。不仅如此，脂肪族的α-酮酸也是可以在这个反应中得到高的产率（3q-u ）。 表3 乙酰苯胺的扩展 表3中列出了多种不同取代基的乙酰苯胺（1b-t）。通常，给电子基团比吸电子基团有更高的产率在间位和对位取代时(4b-k)。尽管这个反应当在间位有有强吸电子基时不能很好的反应，但在对位取代时可以获得很高的产率(4i-k)。因此，间、对位取代的乙酰苯胺也能够提供很高的产率(4l-p)。不幸的是，邻位取代的乙酰苯胺在这个催化体系中并不能反应。这就表明在反应中乙酰氨基并非是必须的，其他的氨基或者是脲也能得到很好的结果 (4q-t)。 尽管，目前反应的机理并不是很明确，但可以确信的是这种转化起始于通过乙酰苯胺的环钯化合物1和然后与α-酮酸进行离子交换（机理1 ）。中间体II紧接着通过脱羧然后还原消去得到期望的产物3。 机理1：脱羧偶联的了能的催化循环机理 总的来说一种高效的钯催化的乙酰苯胺与α-酮酸参与的脱羧