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光遗传学技术对抑郁症的研究应用 高 荣1，廖新华2* 第三军医大学，1.学员旅16队，2.生物医学工程系物理学教研室，重庆，400038 摘要：光 遗传学（optogenetics）技术是近年来快速发展的一项生物工程技术，可以对神经元进行精确控制。本文就现有抑郁症治疗的不足做了分析与总结，介绍了光遗传学技术在抑郁症研究应用方面的新进展，提出抑郁症相关行为表现与VTA多巴胺神经元的放电模式、投射通路的特异性、压力类型和压力严重程度之间存在相关联系。 关键字：光遗传学；抑郁症；发病机制；治疗；多巴胺 抑郁症是一种常见的心境障碍，随着生活节奏加快、压力增大，发病率呈明显上升趋势。目前，抑郁症的治疗方式包括药物治疗、心理治疗和物理治疗。然而，每种治疗方式均有不足之处，对抑郁症发病机制缺乏精确性定位。光遗传学技术的出现，实现了特异、快速、直接地改变神经元活性，提供了精确定位确定抑郁症发病机制的可能性，为抑郁症治疗提供了新思路。 1 现有治疗方法 1.1 药物治疗 药物治疗是目前抑郁症治疗方式中较有效的方式之一，通过药物治疗，约70%的抑郁症患者可取得不同程度疗效，约30%效果不佳[1]，且存在口干、秘便、头痛、出汗、失眠、疲劳，高热、性功能障碍、心力衰竭、癫痫发作、过量中毒等副作用。单纯的药物治疗对重症抑郁效果不理想。 1.2 心理治疗 对抑郁症最有影响力的心理治疗方式包括人际心理治疗和认知—行为心理治疗模式[2]。研究表明，对抑郁症病人实施心理干预能有效改善病人的抑郁情绪。然而，心理干预要求患者具有一定的理解领悟能力，以便与治疗师密切配合，对木僵病人等并不适用，且心理治疗所用时间相对较长。 1.3 物理治疗 1.3.1 无抽搐电休克治疗（MECT） 现代电休克（MECT）治疗是在传统电休克（ECT）的基础上引入静脉诱导麻醉，注入肌松药之后的电休克治疗［3］。对于有严重自杀倾向、木僵表现的急性期抑郁发作患者，改良电休克治疗是现阶段首选治疗，起效快、疗效好，但因其方法的特殊性不能广泛被大众所接受，且抗抑郁作用机制尚未明确，常见副反应包括短期内记忆力减退、头痛、恶心、乏力等。 1.3.2 重复经颅磁刺激治疗（rTMS） 重复经颅磁刺激治疗是非侵入性治疗手段，其疗效相对有限，但因具有无创、操作简单、安全性好等特点更容易为患者所接受。加拿大、以色列等国已经正式批准其用于抑 ---------------------------------------------------------------------------- *通讯作者，电话：752213，电子邮箱：xhliao@tmmu.edu.cn。 郁症的治疗［4］。rTMS应用的许多方面尚待研究，如：最佳刺激参数的选择、高低频不同部位联合刺激的疗效、治疗远期疗效及不同人群最佳的治疗参数等[5]。 2 光遗传学技术 光 遗传学技术，也称光基因工程是近年来快速发展的一项生物工程技术，能够准确控制单一 神经元电活动，并直接演示神经元激活表现出的行为结果，整合了遗传学、行为学、药理学和电生理学等多学科方法[6]。其基本原理如下：首先采用基因操作技术将光感基因转入神经系统特定类型的细胞中，实现视蛋白光学门控离子通道的成功表达，光控离子通道在不同波长的光照刺激下，改变阳离子或阴离子的通透性，从而使细胞膜两边的膜电位发生变化，达到选择性兴奋或抑制特定神经元细胞的目的。 相关研究表明，视蛋白光学门控离子通道可在神经元中稳定表达，且所需能量较低，普通激发光即可实现对其激活的作用[7]。其中，对蓝光敏感的紫红质通道蛋白Channelrhodopsin(ChR)和对黄绿光敏感的嗜盐菌紫质Halorhodopsin (NpHR)可以分别实现对神经元的激活（去极化）和抑制（超极化）作用，已被广泛应用于神经系统的研究。 光遗传学技术实现了运用光精确控制神经元“开”“关”的功能，目前，在研究治疗慢性疼痛、帕金森氏症、视网膜变性、脊髓损伤等方面均有应用。 3 光遗传学技术的优势 现有对抑郁症的治疗方法存在副作用多、作用机制不明确、精确性不高等问题。光遗传学技术能够实现对相关神经元的精确控制，这不仅为我们进一步明确抑郁症发病机制提供了可能，这项技术的成功应用更能极大地提高抗抑郁疗效。 3.1 与电生理方法的比较 控制神经回路的传统方法是植入电极，通过电脉冲刺激相关神经元以实现时间上的精确控制。然而，这种方法靶向性不高，不能对动物体内特异性细胞和指定位点进行精确定位。光遗传学技术通过极细的光束便可以实现对单一神经元的精确控制，极大地提高了细胞特异性和空间选择性。其次，要实现对活体、觉醒动物的电脉冲刺激，电极刺激技术难度较大，动物的运动性往往使电极固定困难，实验难以展开。相对来说，光遗传学技