大环内酯类抗生素在呼吸道疾病中的抗炎作用.pptVIP

文献阅读报告 于文源 题目与意义 1 2 3 文献检索与综述 结论与讨论 问题的提出 临床实践中发现在支气管扩张、哮喘及间质性肺病中使用阿奇霉素或罗红霉素等一些大环内脂类抗菌药物 问题1： 这些疾病伴发的细菌感染往往对此类药物是耐药的 问题2： 这些大环内酯类抗菌药物使用剂量偏小，疗程较长 问题3： 这些小剂量的大环内脂类抗菌药物如何发挥的作用 文献检索 大环内酯类抗生素的作用机制及应用进展【1】 大环内酯类抗生素对慢性呼吸道疾病的免疫调节作用【2】 大环内酯类抗生素对气道黏液高分泌作用研究进展【3】 大环内酯类抗生素在支气管扩张症中的应用【4】 检索结果 抗炎及免疫调节作用 气道黏液高分泌的作用 对病原菌生物膜的破坏作用 抗肿瘤和逆转肿瘤细胞多重耐药方面有一定作用 最新研究表明： 大环内酯类抗生素除具有直接抗菌作用外， 在呼吸系统中有抗炎和抗免疫作用， 对呼吸系统感染和炎症（弥漫性泛细支气管炎、哮喘） 有一定的治疗作用【10】，不依赖杀菌效应的抗炎和抗免疫作用是大环内酯类抗生素在呼吸系统疾病中广泛应用的重要机制。 1、能显著减少促炎细胞因子【如IL- 1α、IL- 1β、IL- 6、IL- 8、TNF- α、粒单核细胞集落刺激因子( GM- CSF) 、转化生长因子β( TGF- β) 、白三烯B4( LTB4) 】, 间接提高抗炎细胞因子【 IL-10、 IL- 1受体拮抗剂】的水平； 2、减少中性粒细胞趋化，IL- 8 在肺内产生, 是引起中性粒细胞聚集和炎症反应的重要介质。大环内酯类抗生素可使IL- 8 的生成减少, 从而使中性粒细胞的聚集减少[3]。IL- 8 的浓度与临床症状和疾病的严重程度相关, 大环内酯类抗生素使IL- 8 减少, 从而改善患者临床症状。LTB4 是花生四烯酸的代谢产物, 也是中性粒细胞的重要趋化因子。 3、减少白细胞粘附，可溶性的或细胞表面的黏附分子，是中性粒细胞和其他吞噬细胞从血管中外渗并迁移到肺间质中的必要介质, 如各种炎症刺激因子，而大环内酯类抗生素可以下调黏附分子的表现，但作用机制不明。 4、 促进炎性细胞凋亡 大环内酯类抗生素可加速中性粒细胞及其他白细胞的死亡, 进而被巨噬细胞清除[8]。大环内酯类抗生素诱导气道内中性粒细胞凋亡, 并被肺泡巨噬细胞摄入和清除, 避免了中性粒细胞脱颗粒及弹性蛋白酶和其他蛋白酶的释放, 后者可加剧组织炎症,确切的机制不明。 5、减少氧化代谢 体外研究表明, 红霉素和阿齐霉素可以抑制中性粒细胞弹性蛋白酶, 减少防御素浓度, 减少细胞内超氧化物阴离子的产生，其确切的机制并不明确, 大环内酯类抗生素也可提高弥漫性泛细支气管炎( DPB) 患者肺泡巨噬细胞内超氧化物歧化酶及抗氧化酶的活性。 气道黏液高分泌可以加重气道管腔的狭窄而导致慢性阻塞性肺疾病和哮喘的急性加重。大环内酯类抗生素可以减少变应性炎症或脂多糖诱导的气道内杯状细胞肥大和增生, 并且促进黏液纤毛的运输[9]; 可以改善鼻腔黏液的流变学特性及黏液纤毛清除，从而减少痰的产生。 低浓度的大内酯类抗生素可使细菌生物膜上的藻酸盐和己糖数量减少, 从而破坏了生物膜的膜相结构, 同时允许抗假单胞菌的抗生素进入菌体内, 活化急性反应的吞噬细胞如中性粒细胞, 以清除曾经受到生物膜保护的致病菌[ 6,7] 。 病原菌生物膜的作用：定植在支扩患者气道内的铜绿假单胞菌容易在其表面形成生物膜, 可有效避开抗菌药物及机体免疫系统的破坏。 第一, 当体内环境合适时, 它会从生物膜释放出来, 导致急性侵入性肺炎。尽管全身应用抗生素可以杀死这些细菌, 使临床症状得到暂时改善, 但无法清除病原菌, 因为仍有部分细菌在生物膜的保护下躲避了药物的攻击而留存体内。 第二, 生物膜中的主要成分藻酸盐作为一种抗原刺激体内产生抗体, 在外周气道产生抗原抗体反应。由于生物膜在体内长期存在, 导致外周气道大量的淋巴细胞聚集, 进而在小气道形成肉芽肿。当过多抗原生成时, 血清中包含藻酸盐的免疫复合物浓度增加, 使病人的临床症状恶化[ 8] 。 大环内酯类抗生素，不仅对呼吸道和肺的炎症有作用，而且在抗肿瘤和逆转肿瘤细胞多重耐药方面也有一定作用【4】。 目前研究较多的是红霉素，红霉素能够逆转急性非淋巴性白血病对高三尖杉酯碱、柔红霉素、阿糖胞苷等体外耐药现象, 红霉素与多柔比星合用可明显提高白血病耐药细胞内多柔比星的浓度, 以充分发挥细胞毒性作用而达到多药耐药逆转。因此可以认为, 红霉素作为恶性肿瘤的多药耐药逆转剂, 副反应轻, 还能起到抗菌作用, 又有抗肿瘤活性, 可以预防化疗期间的感染发生, 是一种较为理想的多药耐药逆转剂, 同时是一安全有效的方法【4】。 主要药物是阿齐霉素、