脑钠肽和心钠肽综述.docVIP

脑钠肽和心力衰竭的研究进展 摘要：随着大多数心脏病有效治疗措施的不断进步和人口老龄化，心力衰竭的患病率也逐年升高。研究证明脑钠肽（BNP）是心力衰竭的重要标记物，对心力衰竭的诊断、治疗和预后评估起到指导作用。BNP的基因重组药物对于心力衰竭，特别是急性心力衰竭取得了一定的疗效，但是它长期的安全性、有效性还有待进一步研究。 关键词：B型利钠肽 心力衰竭 研究进展 1.BNP的概述 脑钠肽（Brain natriuretic peptide , BNP）是继心钠肽（Atrial natriuretic peptide，ANP）后发现的利钠肽家族中的又一成员，由日本学者Sudoh等于1988年首次从猪脑内分离纯化得到[1]，它广泛分布于脑、脊髓、心脏等组织，心室是它的主要合成点，心室容量改变以及室壁张力的增加是影响BNP分泌的关键[2] 。 1.1 BNP的生物学特性 人类BNP的基因位于人类第1号染色体短臂，与上游的心房钠尿肽基因串联（约距离8kb），由3个外显子和2个内含子组成，通过mRNA被转录为108氨基酸组成的BNP前体（pro BNP），当其分泌进入循环后，pro BNP分裂为等比例的NT-pro BNP和BNP。BNP由32个氨基酸构成，分子中含有一个由分子内二硫键联结而成的环状结构，N端和C端尾端的氨基酸组成和肽链长度各不相同。这一环状结构和受体的特异性结合有关，分子内二硫键与BNP的生物活性密切相关,而NT-pro BNP为一直链结构，不具有生物学活性[3]。BNP的半衰期为20min, NT-proBNP的半衰期为1-2h，NT-proBNP和BNP的血清浓度高度相关，因此BNP和NT-proBNP的测定均可对心力衰竭的诊断、治疗和预后评估起到指导作用。 目前的研究尚未发现BNP有特异性受体，它跟三种尿钠肽受体（Natriuretic peptide receptors,NPR）结合发挥生物学作用。这三种受体均为跨膜受体，分别是NPR-A,NPR-B,NPR-C,其分布和结合配体情况见表1。NPR-A与NPR-B结构相似，在受体结构域有44%同源性，属于鸟苷酸环化酶受体家族[4]。BNP通过和位于靶细胞表面的A,B受体结合，作用于鸟苷酸环化酶，使鸟苷三磷酸（GTP）转化为环鸟苷酸（cGMP），使BNP发挥生理作用。BNP可对抗肾素—血管紧张素—醛固酮系统，是人体抵御容量负荷及压力负荷过重的一个重要途径[5]有研究显示，BNP还能抑制心肌纤维化，血管平滑肌细胞增生以及抗冠状动脉痉挛；增加肾小球滤过，抑制钠重吸收，促进排钠利尿；使血管平滑肌松弛，降低血压，减轻心脏前负荷，并可抗血管组织增生和纤维化，抑制某些激素（内皮素、血管加压素等）活性，抑制中枢和外周交感神经系统活性，抗心肌细胞脂肪分解，抑制心肌细胞肥大，还可参与凝血系统和纤溶系统调节，减少内皮功能损伤[6]。C型受体作为清除受体和BNP结合[4]，机体内存在3条清除循环中BNP的途径：（1）通过NPR-C型受体介导将BNP吞入细胞，再由溶酶体酶将其降解。（2）BNP可以被一种含锌（Zn）的金属肽激酶（NEP）灭活，NEP在体内分布广泛，尤其在肾近曲小管的刷状缘最为集中，它通过裂解打开BNP的环状结构使其灭活。（3）很少量的通过肾小球滤过[7]。 表1 尿钠肽受体分布及亲和力情况 分布 亲和力 NPR—A 内皮和大血管 ANPBNPCNP* NPR—B 脑，血管平滑肌 CNPANPBNP NPR—C 血管内皮，平滑肌心肌，肾上腺和肾脏 ANPCNPBNP *CNP （C-type Natriuretic peptide），C型尿钠肽，1990年发现 于猪脑） 1.2BNP的影响因素 正常情况下人类血浆BNP水平因年龄、性别、体重指数（BMI）等因素有所差异，研究发现，女性通常具有更高的BNP/NT-pro BNP水平，这一相关性普遍被认为是由于代谢不同所致[8]。随着年龄的增加BNP/NT-pro BNP水平已呈现明显的升高趋势，这可能反映了某些尚不能检测出的心肌结构和功能上的临床前期改变[9]。2006年欧洲公布了关于NT-pro BNP与心力衰竭关系的多中心临床研究结果（ICON），其建议450、900、1800ng/l分别为50岁,50-75岁,75岁人群心力衰竭的界值，敏感性和特异性分别为90%和84%[10]。而肥胖患者的血浆BNP水平低于无肥胖者，多元统计分析结果显示，体重指数BMI与BNP之间没有直接的相互关系。但在一项研究中发现，病态肥胖的心力衰竭患者以54pg/ml为临界值时，100%低于临界值，且敏感性达90%，假阳性20%[11]。另一项研究发现在重度肥胖患者中，有胃分流手术史是与血浆B