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第二十八章胰岛素与降血糖药 糖尿病（diabetes) 是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗(Insulin Resistance，IR)等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。 分类 Ⅰ型(insulin-dependent diabetesmellitus,IDDM) 自身免疫性疾病 – β细胞破坏，胰岛素分泌绝对缺乏 Ⅱ型(non-insulin-dependent diabetes mellitus,NIDDM)β细胞功能低下，胰岛素相对缺乏 症状 糖尿病典型的症状是“三多一少”，即多饮、多尿、多食及消瘦。然而，由于病情轻重或发病方式的不同，并不是每个病人都具有这些症状。 糖尿病可导致感染、心脏病变、脑血管病变、肾功能衰竭、双目失明、下肢坏疽等而成为致死致残的主要原因。 糖尿病高渗综合症是糖尿病的严重急性并发症，初始阶段可表现为多尿、多饮、倦怠乏力、反应迟钝等，随着机体失水量的增加病情急剧发展，出现嗜睡、定向障碍、癫痫样抽搐，偏瘫等类似脑卒中的症状，甚至昏迷。 糖尿病的诊断 糖尿病的诊断依据是血糖和临床症状。以下诊断标准为《中国2型糖尿病防治指南》2007版所推荐。 糖化血红蛋白：小于6.0mmol/l（检查近三个月的血糖变化总体情况） 确诊为糖尿病： 1、具有典型症状，空腹血糖≥7.0 mmol/l或餐后血糖≥11.1 mmol/l。 2、没有典型症状，仅空腹血糖≥7.0 mmol/l或餐后血糖≥11.1 mmol/l应再重复一次，仍达以上值者，可以确诊为糖尿病。 3、没有典型症状，仅空腹血糖≥7.0 mmol/l或餐后血糖≥11.1 mmol/l糖耐量实验2小时血糖≥11.1mmol/l者可以确诊为糖尿病。　　 糖尿病治疗方法及展望 Ⅰ型糖尿病 普通胰岛素替代疗法(猪、牛胰岛素注射) 普通胰岛素结构改造(猪胰岛素β链第30位的丙氨酸用苏氨酸代替) Ⅱ型糖尿病 控制饮食 药物治疗 磺酰脲类 双胍类 α-葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮） 餐时血糖调节剂（瑞格列奈） 胰岛素治疗 第一节 胰岛素 胰岛素的结构 分子量为56kD的酸性蛋白质 由两条多肽链以二硫键共价相连 A链有21个氨基酸残基 B链有30个氨基酸残基。 体内过程 口服无效,被消化酶破坏,必须注射给药 代谢快,t1/2仅5-6分钟,但可维持数小时 主要在肝、肾灭活 经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键,再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸,或被肾胰岛素酶直接水解 延长胰岛素作用时间,制成中、长效制剂 用碱性蛋白质与之结合;加入微量锌使制剂稳定 中、长效制剂均为混悬剂,不可静脉注射 主要靶器官是肝脏，骨骼肌和脂肪等。 糖代谢：降低血糖。增加葡萄糖转运，加速氧化和酵解，促进糖原合成贮存，促进转变为脂肪和氨基酸，抑制糖原分解和异生。 脂肪代谢：合成增加，分解减少。减少游离脂肪酸和酮体。 蛋白质代谢：合成增加，分解减少。 钾离子转运：促进葡萄糖细胞内转运，伴随K+内流增加，胞内K+浓度增加。 促细胞生长 作用机制 胰岛素受体为一糖蛋白、大分子复合物 两个13kD的α-亚单位 两个90kD的β-亚单位 α-亚单位在胞外,含胰岛素结合部位 β-亚单位为跨膜蛋白,其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。 1、激活酪氨酸蛋白激酶：受体上含有酪氨酸蛋白激酶，催化受体蛋白本身及胞内其它蛋白的酪氨酸残基磷酸化，因而启动了磷酸化的连锁反应，激活了多种酶活性； 2、葡萄糖载体蛋白和其它蛋白质被磷酸化后，从胞内移向胞膜，从而加速葡萄糖的转运。 临床应用 重症糖尿病(IDDM,Ⅰ型） 非胰岛素依赖型糖尿病，饮食,口服降糖药无效 糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等） 糖尿病伴有合并症 重度感染 消耗性疾病 高热、妊娠、创伤 其它 纠正胞内低钾：胰岛素与葡萄糖同用可促进钾从细胞外液进入细胞内。与氯化钾组成GIK合剂，可纠正细胞内缺钾，并可提供能量，减少缺血心肌中的游离脂肪酸。用于防治心肌梗塞等所致心律失常。 高钾血症:胰岛素、葡萄糖 能量合剂:含辅酶A、三磷酸腺苷(ATP) 及胰岛素，这三种成分都能提供能量，促进糖代谢，有助于病变器官功能的改善。临床可用于肾炎、肝炎、肝硬化及心衰等。 五. 不良反应 过敏反应：异种蛋白进入人体所致 局部反应：皮下硬结，脂肪萎缩，变换注射部位 胰岛素耐受性：急性、慢性 胰岛素耐受性– 胰岛素抵抗(insulin resistance, INR) 定义：病人血中胰岛素含量正常或高于正常，但其生物效应明显降低 （1）急性耐受：由