细胞钙信号转导与疾病细胞调亡和疾病.ppt

Substrate of caspases 1.凋亡蛋白酶激活的DNA酶抑制物（ICAD) 2.核纤层(lamina)蛋白 3.细胞骨架蛋白 4.其它caspases 5.灭活细胞凋亡的抑制物 Endogenous endonuclease CAD:凋亡蛋白酶激活的DNA酶 Endogenous endonuclease Signal transduction pathways in apoptosis Death receptor pathway Mitochondrial pathway Caspases Endogenous endonuclease ?细胞凋亡的发生机制（Mechanism of apoptosis ） 1．氧化损伤（Oxidation damage ） 氧自由基破坏了机体正常的氧化/还原动态平衡，造成生物大 分子的氧化损伤，形成严重的氧化应激状态。 【Mechanism】 激活p53基因、消耗ATP、生物膜脂质过氧化、激活核酸内 切酶,启动细胞凋亡。 各种氧化剂、缺氧等直接通过氧化损伤诱导细胞凋亡。 2．钙超载（Calcium overload ） 3．线粒体损伤（ Mitochondria damage ） 细胞凋亡异常 TNF-α、抗CD3抗体、TCDD等 胞浆[Ca2+] ↑ ■激活Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶，降解DNA链； ■激活谷氨酰胺转移酶，促使细胞骨架分子之间发生广泛交联，有利 于凋亡小体形成； ■激活核转录因子，加速细胞凋亡相关基因的转录； ■在ATP参与下，暴露出核小体之间的连接区，有利于DNA内切酶切 割DNA。 钙超载引起凋亡机制 细胞凋亡 细胞凋亡异常 ?细胞凋亡的调控机制 表 细胞凋亡的调控基因 功能 基因 抑制凋亡基因 Bcl-2 Bcl-XL、A1/Bfl-1、Bcl-w、Bcl-G和Mcl-1等 促凋亡基因 P53、Bax、Bad、Bak、Bid、Bim、Bik、Bok、 Bcl-B、Bcl-Xs、Krk、Mtd、Nip3、Nix、Noxa等 双向调控基因 c-myc、Belx 【调控基因】 细胞凋亡异常 （Regulated mechanism of apoptosis） Bcl-2 family （B cell lymphoma/leukemia-2） B cell lymphoma/leukemia-2 (CED-9) Bcl-2 subfamily: Bcl-2、Bcl-x（ Bcl-xL, Bcl-xS)、 Bcl-w、Mcl-1 Bax subfamily: Bax,Bak, Bok(Mtd) BH3 subfamily: Bik、Bad、Bid、Bim、 Hrk(DP5) BH:Bcl-2 homology TM: transmembrane region Bcl-2 ■ Bcl-2（Bcl-XL）能够抑制线粒体MPT开放，Cyt.c 、AIF释放↓ ■ Bcl-2也能特异地结合细胞色素C ■ Bcl-2能够结合和灭活Apaf-1，阻断对caspase-9活化 Caspase抑制剂 1．Bcl-2基因家族（Bcl-2 Family regulating functions） 细胞凋亡异常 CARD MPT开放 膜通透性↑、线粒体肿胀、△?m↓ Cyt.c ATP Apaf-1 + Apaf-1活化 Cyt.c Apaf-1活化 Cyt.c + Pro-caspase-9 apoptosome AIF Caspase-9 Pro-Caspase-3 Caspase-3 凋亡 caspase-independent apoptosis Bcl-2 family Bcl-2 family contains members that are both pro and anti-apoptotic Anti: Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1 Pro: Bax, Bim, Bik,Bad,Bid,Hrk,Bcl-xS,Bok(Mtd) 【促凋亡机制】 ■ P53通过与Bcl-2基因相互作用，下调Bcl-2的表达。 ■ P53诱导细胞凋亡的靶蛋白表达（线粒体和死亡受体介导）。 ■ P53诱导线粒体内凋亡的相关蛋白（Bax、NOXA、 PUMA）表 达，并触发细胞色素C释放和caspase活化。 ■ P