线粒体遗传病解析.pptVIP

线粒体遗传病 什么是线粒体遗传病（mitochondrial diseases） 线粒体病(mitochondriopathy)的定义 因遗传缺陷引起线粒体代谢酶的缺陷导致 ATP 合成障碍，能量产生不足而出现的一组多系统疾病，也称为线粒体细胞病 (mitochondrial cytopathy)。也可见散发病例。 线粒体的主要功能体现在氧化磷酸化系统：产生能量，生成氧自由基，调节程序化细胞死亡, 即细胞凋亡 (apoptosis)。 线粒体基因的突变 点突变 大片段重组 mtDNA数量减少 mtDNA点突变 2/3发生于编码tRNA、rRNA的基因 1/3点突变发生于编码mRNA的基因 缺失、重复 大片段的缺失往往涉及多个基因，可导致线粒体OXPHOS功能下降，产生的ATP减少，从而影响组织器官的功能。 常见缺失 8483～13459 8637～16073 4389～14812 mtDNA突变率比nDNA高10～20倍，其原因： 基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域 mtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合 mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易受氧化损伤 mtDNA复制频率较高，复制时不对称 缺乏有效的DNA损伤修复能力 线粒体疾病的遗传 一、母系遗传（maternal inheritance） 母亲将mtDNA传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。 二、多质性 人体不同类型的细胞含线粒体数目不同，通常有成百上千个，而每个线粒体中有2～10个mtDNA分子，由于线粒体的大量中性突变，因此，绝大多数细胞中有多种mtDNA拷贝，其拷贝数存在器官组织的差异性。 三、异质性 同质性（homoplasmy）:同一组织或细胞中的mtDNA分子都是一致的。 异质性（heteroplasmy）:同时存在野生型和突变型mtDNA 。 同一个体不同组织、同一组织不同细胞、同一细胞甚至同一线粒体内有不同的mtDNA拷贝； 同一个体在不同的发育时期产生不同的mtDNA。 四、阈值效应 　　　突变型mtDNA的表达受细胞中线粒体的异质性水平以及组织器官维持正常功能所需的最低能量影响，可产生不同的外显率和表现度。 　阈值: 能引起特定组织器官功能障碍的mtDNA的最少数量。 阈值效应（threshold effects） 突变所产生的效应取决于该细胞中野生型和突变型线粒体DNA的比例，只有突变型DNA达到一定数量（阈值）才足以引起细胞的功能障碍，这种现象称为阈值效应。阈值效应的一个表现就是在某些线粒体遗传病的家系中，有些个体起初并没有临床症状，但随年龄增加由于自发突变、环境选择等原因，突变型DNA逐渐积累，线粒体的能量代谢功能持续性下降，最终出现临床症状。 五、不均等的有丝分裂分离 二、线粒体遗传病（mitochondrial diseases） 线粒体病是由线粒体DNA异常所致(例如缺失,重复,突变)。 心肌、骨骼肌和神经系统，完全依赖氧化磷酸化，因此，Mi病常常表现为肌病和神经系统疾病。典型的Mi 病是Leber`s遗传性视神经病。视神经进行性变，急性视觉丧失，通常在20岁左右发病。 氧化磷酸化随着年龄的增长而衰退，这与mtDNA突变的积累有关。 线粒体肌病(mitochondrial myopathy):病变以骨骼肌为主。伴有中枢神经系统症状者称线粒体脑肌病。 线粒体脑病：病变以中枢神经系统为主 Leber遗传性视神经病 个体细胞中突变mtDNA超过96％时发病，少于80％时男性病人症状不明显。 Parkinson disease 线粒体基因突变与线粒体基因病 对mtDNA分子病理学的研究证实mtDNA突变在许多疾病中存在，包括具有母系遗传特征的疾病，中老年时发病的一些退化性疾病，甚至衰老本身。 Leber遗传性视神经病(LHON) Leber遗传性视神经病——一种罕见的眼部线粒体疾病，是被证实的第一种母系遗传的疾病，至今尚未发现一个男性患者将此病传给后代。 首先报道本病的Leber T 医生 Leber遗传性视神经病(LHON) 　　典型的LHON首发症状为视物模糊，接着在几个月之内出现无痛性、完全或接近完全的失明。可伴有神经、心血管、骨骼肌等系统异常，如头痛、癫痫及心律失常等。 　　患者多在18～20岁发病，男性较多见。 诱发LHON的mtDNA突变均为点突变。 9个线粒体基因突变与该病