化学药品制剂研发与申报药理毒理要求与问题程鲁榕.pptVIP

化药3类申报要求 制 剂 仿 创 国内－6 国外 3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 （1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂； （4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。 化药3类 16、药理毒理研究资料综述。+ ??? 17、主要药效学试验资料及文献资料。 ± ??? 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。 ± ??? 19、急性毒性试验资料及文献资料。 ± ??? 20、长期毒性试验资料及文献资料。 ± ??? 23、致突变试验资料及文献资料。 ± ??? 24、生殖毒性试验资料及文献资料。± ??? 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。 ± 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。 ? 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。 25、致癌试验资料及文献资料。 ?? 26、依赖性试验资料及文献资料。 化药3类 仿制制剂的药理毒理研究 总体要求 通常不要求药理毒理研究 特殊情况考虑：如特殊剂型等 局部给药剂型需提供安全试验 中国的特殊历史情况考虑 - 重视客观实际，完善评价要求 药物更新换代的考虑 - 药品再评价 2007-10-11 修订稿征求意见通知 《化学药仿制药研究技术指导原则》 某些全身毒性大的，由于辅料工艺等的改变，可能会造成局部过量吸收而导致明显的全身毒性反应。可通过药代测定局部吸收后的血浆药物浓度等方法考察该制剂全身吸收带来的安全性问题。 辅料改变 国外上市 - XX口崩片：辅料不同 潜在CNS、肝毒性改变？ - XX 贴片（激素） 外用制剂：辅料不同 PK相差甚远 对有效安全的影响 ？ 16、药理毒理研究资料综述。+ ??? 17、主要药效学试验资料及文献资料。 ± +？ ??? 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。 ± ??? 19、急性毒性试验资料及文献资料。 ± ??? 20、长期毒性试验资料及文献资料。 ± +？ ??? 23、致突变试验资料及文献资料。 ± ??? 24、生殖毒性试验资料及文献资料。± ??? 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。 ± +？ 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。 ? 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。 25、致癌试验资料及文献资料。 ?? 26、依赖性试验资料及文献资料。 化药3类 化药3类申报问题浅析 原料药的合法性与制剂质量 处方的差异 - 了解被仿制药详细处方组成 - 比较差异可能带来的影响 原料药的合法性 注射用阿莫西林钠舒巴坦钠 确认原料药来源的合法性 - 购置的混粉原料无批准文号 例 原料药的合法性 制剂辅料的要求 可能引起制剂安全性问题 - 辅料种类、质量符合相应制剂要求 - 辅料用量超过已知安全范围 - 活性成分生物利用度上市药品 从安全考虑 - 动物试验？ XXX - 腹膜透析液 内包材：PVC（可能导致DEHP迁移到腹膜透析液中，存在一定安全隐患） 动物试验：DEHP潜在致癌性等毒性 已有其他可替代材料 例 XXX降压药 （1988年仅一国上市） 补充：遗传毒性和致癌性文献 遗传毒性：未提供常规组合试验 致癌性试验：高剂量组见肿瘤发生率增加 - 具体剂量？ 提供了相似结构药品的相关资料，但两者安全范围的可借鉴程度？ 评价：药理毒理支持临床研究的安全性？ 例 择 优 原 则