Keap1-Nrf2通路在防御药物毒性中的防御机制.docVIP

PAGE 16 - Keap1-Nrf2通路在防御药物毒性中的 调控机制 摘 要 药物副作用是公众健康的重要问题。在一些情况下，药物代谢过程中能通过生物活化将母体分子转化为化学活性中间体而产生毒性。为了维持生物活化和解毒之间的良好平衡，哺乳动物细胞演化出可以被诱导的细胞防御系统即抗氧化反应通路。转录因子Nrf2主要通过调控大量II型解毒和抗氧化代谢酶来激活细胞保护通路。然而，Nrf2的活性被细胞质中富含半胱氨酸的Nrf2阻抑蛋白Keap1调控，使得Keap1成为化学/氧化压力的感应器。本文总结了我们现阶段对调控Keap1-Nrf2通路的分子机制，强调Nrf2在防御药物毒性中的重要作用。 关键词：Nrf2，Keap1，抗氧化反应元件，细胞防御 The Keap1-Nrf2 Cellular Defense Pathway:Mechanisms of Regulation and Role in Protection Against Drug-Induced Toxicity Abstract Adverse drug reactions pose a significant public health problem . In some cases, the process of drug metabolism can contribute to the onset of toxicity through the bioactivation of a parent molecule to a chemically reactive intermediate. In order to maintain a favorable balance between bioactivation and detoxification, mammalian cells have evolved an inducible cell defense system known as the antioxidant response pathway. The activity of this cytoprotective pathway is largely regulated by the transcription factor Nrf2, which governs the expression of many phase II detoxification and antioxidant enzymes. In turn, the activity of Nrf2 is regulated by the cysteine-rich cytosolic inhibitor Keap1, which acts as a“sensor”for chemical/oxidative stress . This article summarizes our current understanding of the molecular mechanisms that regulate the function of the Keap1-Nrf2 pathway and highlights the importance of Nrf2 in the protection against drug-induced toxicity. Keywords: Nrf2, Keap1, Antioxidant response element, Cell defense 前 言 药物副作用成为病人发病和死亡的主要原因[1]，在英国药物副作用是1974到1994年4%药物被撤销的原因[2]。因此，药物副作用是公众健康的重要问题。在一些情况下，药物代谢过程中能通过生物活化作用产生化学活性中间体，这些化学活性中间体能产生氧化压力或通过共价修饰来抑制重要的细胞大分子功能而产生毒性作用[3]。外源化合物形成活性中间体是外源化合物的化学特性，目前研究的有害外源化合物包括：环氧衍生物、醌类化合物、羟胺类化合物和呋喃类化合物[1]。机体抵御外源化合物的毒作用能力通常取决于生物活化和解毒之间的平衡。为了维持生物活化和解毒之间的良好平衡，哺乳动物细胞演化出多方面的、高度调节的细胞防御系统亦称为抗氧化反应通路。抗氧化反应通路通过一系列解毒和抗氧化酶的转录上调，提供了对抗内源的和外源的有害活性物质的保护措施[4]。三个调控抗氧化反应通路的组成部分是：(1)抗氧化反应元件(ARE)，存在于许多细胞保护基因启动子区域的DNA片段；(2)碱性亮氨酸拉链蛋白家族的转录因子(Nrf2)，与ARE结合的敏感的氧化还原转录因子；(3)Kelch-like EC