第八章 细胞凋亡完整课件.ppt

* * * * * * 细胞凋亡与疾病发生的关系 1.动脉粥样硬化 不足与过度并存 肿瘤 细胞增殖过快及凋亡过少均在肿瘤的发生中起了重要作用。 一、细胞凋亡不足 Bcl-2基因过度表达 p53基因缺失和突变 肿瘤类型 Bcl-2基因过度表达频率(%) 结肠-直肠癌 92 咽 癌 85 骨 髓 癌 80 乳 腺 癌 70 非何杰金淋巴瘤 65-70 胃 癌 60-70 前列腺癌 30-60 神经母细胞瘤 30-35 肺癌(小细胞肺癌) 20(80) Bcl-2基因在不同类型的肿瘤中过度表达的频率(%) Cancer Types Chemicals Viruses Radiation Mutate p53 Gene 膀胱 血液 脑 乳腺 结肠 食道 肝 肺 脾 甲状腺 Carcinogens Mutate p53 二、细胞凋亡过度 心肌缺血与缺血-再灌注损伤 1、特点： 缺血早期以细胞凋亡为主，晚期以细胞坏死为主； 中央以细胞坏死为主，周边以细胞凋亡为主； 轻度缺血以细胞凋亡为主，重度通常发生坏死； 在一定范围内，缺血-再灌注损伤时发生的细胞凋亡比同时间的单纯缺血更严重； 急性严重的心肌缺血主要引起坏死，慢性、轻度的诱发凋亡。 2、机制： 活性氧增多； 死亡受体Fas表达显著上调； p53基因转录增加。 三、细胞凋亡不足与过度并存 动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS） 由于细胞类型的差异，各种细胞在致病因子作 用下，有些可表现为凋亡不足，而另一些细胞可表 现为凋亡过度，因此同一疾病或病理过程中两种情 况也可同时存在。 血管内皮细胞 凋亡过度 血管平滑肌细胞 凋亡不足（平滑肌细胞增殖 ↑↑；其凋亡↑，但增殖数量凋亡数量） 动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS） 血浆中 LDL（氧化型）升高 血小板激活 AngⅡ 高血压 内皮细胞凋亡 凋亡率：34％ 正常凋亡率：8％ 血管 血管平滑肌增殖凋亡 凋亡率：29% 正常凋亡率：0.06% 第五节 细胞凋亡的防治原则 细胞凋亡是一个程序化过程，可以通过不同的手段在不同的阶段进行干预而治疗疾病。 一、合理利用细胞凋亡相关信号 提高促凋亡/抗凋亡的信号 低剂量照射→Apo↑— 急性T细胞性白血病 TNF-α→Apo↑— 白血病细胞株U937 高温（43℃）→Apo↑— 肿瘤 撤除雄激素→癌细胞Apo↑— 前列腺癌 降低促凋亡/抗凋亡的信号 单抗/RNAi→ROS↓→Apo↓— 衰老 NGF→Apo↓— 老年性痴呆 二、干预凋亡转导通路 阿霉素→Fas/FasL表达↑→死亡受体介导通路↑ 凋亡不足：肿瘤等 环胞素A→ △ψm、PTP开放、膜通透↓ → CytoC↓→线粒体介导通路↓ 凋亡过度：AIDS、老年性痴呆 三、调节凋亡相关基因 p53 促凋亡 wtp53→p53基因突变肿瘤细胞 (基因转移) Bcl-2 抗凋亡 反义寡核苷酸→bcl-2表达 (基因封闭) × Bcl-2↑/p53↓→apoptosis↓→cancer 四、控制凋亡相关的酶 内源性核酸内切酶和caspases↓：肿瘤 内源性核酸内切酶和caspases↑：PD、AD Ca 2+ 载体/阻断剂→核酸内切酶活性↑/↓→细胞凋亡↑/↓ Zn 2+↑→核酸内切酶活性↓→细胞凋亡↓?老年痴呆、AIDS Caspases酶抑制剂→细胞凋亡↓?神经退行性疾病 五、防止线粒体跨膜电位的下降 环胞素 方法: 53例临床病人胃癌组织，用原位杂交及免疫组化染色法分别检测bcl-2 mRNA和蛋白，并采用凋亡细胞原位检测方法观察