毒作用影响因素.PPTVIP

个体间在化学物代谢中的差异主要原因是代谢酶的多态性。 目前已确认具有多态性的酶主要有： 细胞色素P450酶类（CYP） 环氧化物水解酶（EH） 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT） 谷胱甘肽转移酶（GST） N-乙酰基转移酶（NAT） 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD） * * 毒作用影响因素 二、个体间的遗传学差异 （一）代谢酶的遗传多态性 细胞色素P450酶 ?CYP1，2，3家族约占总肝P450含量的70%，并负责大多数药物的代谢。根据它们在肝脏的表达，CYP3A约占总肝P450的30%，CYP2约占20%，CYP1A2占13%，CYP2E1占7%，CYP2A6占4%，CYP2D6占21%。 ?是内质网膜上混合功能氧化酶系统的末端氧化酶。 ?在外源性物质(如药物、酒精、抗氧化剂、有机溶剂、麻醉药、染料、环境污染物质、化学制品)代谢中起重要的作用。 ?现已确定 357 个人 CYP450基因和 33 个假基因，可分为 18 个家族和 42 个亚家族，各基因尚存在着大量等位基因，共调控 180 多种人类CYP450 亚型蛋白质。细胞色素P450基因统称为细胞色素P450超家族，以CYP（斜体）表示，又分为不同的家族(用1，2，3…表示)及其亚家族(用A，B，C…表示) ，每一亚家族可含若干基因(用1，2，3…表示)，其等位基因在后面加*1，*2，*3…….表示。如CYP1A1*1， CYP1A1*2等。其基因产物（酶）可采用相同的方法表示（正体）。 * * 毒作用影响因素 CYP的多态性有种族差异 CYP2D6 (异喹胍 4-羟化酶) 极快代谢者（ultrarapid metabolism, UM)频率为35.83% 快代谢者（extensive metabolism, EM) （频率为63.33%） 慢代谢者（poor metabolism, PM) 在Caucasian中（PM）频率为5-10%, 东方人中约为1-2% * * 毒作用影响因素 参与毒物代谢的主要的CYP450酶有： CYP2A6：参与尼古丁氧化及其他烟草致癌物的活化 CYP1A1：参与多环芳烃（PAH）的代谢 CYP1A2： 参与活化许多前毒物和前致癌物的代谢 CYP2A13：参与AFB1的代谢 CYP1B1：参与多环芳烃（PAH）的代谢 * * 毒作用影响因素 （二）修复能力的个体差异 机体许多大部分组织、细胞乃至大分子均具有一定的再生或修复能力，在受到轻微的损伤，甚至实质性损伤时，机体可启动修复机制，恢复正常的功能。修复过程均有酶的参与，而修复酶也存在多态性，因此个体间修复能力也存在一定的差异。 如:着色性干皮病是一种常染色体隐性遗传性疾病，有DNA损伤的切除修复、光修复和复制后修复缺陷，对紫外线和某些化学物引起的DNA损伤较敏感，可出现严重的皮肤灼烧、神经系统损害，甚至皮肤癌的高发。有报道着色性干皮病纯合子对致癌物的敏感性比正常人高100倍。 * * 毒作用影响因素 （三）受体的个体差异 不同个体、不同的生理状态下，受体在细胞表面分布的数量存在差异 使用麻醉剂（卤烷类和琥珀胆碱）的病人用药后出现高热，代谢急剧升高，肌肉僵硬，甚至死亡，是由于骨骼肌钙释放通道受体的缺陷所致。 * * 毒作用影响因素 三、机体其他因素对毒性作用的影响 （一） 健康状态 当化学物作用于机体产生损害的机制、部位与宿主原有疾病相关时，必然会增加宿主的敏感性，或加剧原有疾病的严重程度。 （1）遗传病或遗传缺陷：具有着色性干皮病、共济失调毛细血管扩张症、先天性全血细胞减少症遗传缺陷的人群对紫外线、烷化剂或某些化学致癌物的敏感性高；先天性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的人群对溶血性化学物的敏感性高。 （2）较严重的器质性疾病：患有严重肝炎或肝硬化的人群对亲肝性毒物的敏感性大大提高，而且会由于代谢速率的影响增加其它化学物的毒性作用。如细胞色素P450活性的降低会增加苯巴比妥、乙酰氨基酚的清除率，延长这些药物在体内的代谢。 * * 毒作用影响因素 （二）年龄 在不同的年龄阶段，人或动物生理功能与代谢能力有一定的差别，主要表现在生物转运(血浆白蛋白、肾小球的滤过功能)、代谢速率(药物代谢酶的活性)、器官系统功能状况(发育不完善与功能衰退)等，所以幼年或老年动物对化学物的敏感性一般比成年动物高。 ?幼年动物血脑屏障通透性高，对吗啡、铅、汞等神经系统的敏感性比成人高。如吗啡对新生大鼠的毒性比成年高3～10倍。 ?抗关节炎药物苯噁洛芬(opren)因易引起老年人的肝损害，上市4个月后被撤销。 ?需要代谢失活的化学物一般对幼年动物的毒性大，如仅成年小鼠睡眠1h的环已烯巴比