Bcl2结合抗凋亡基因1 BAG1 与血液系统肿瘤.docxVIP

Bcl-2结合抗凋亡基因1 (BAG-1)与血液系统肿瘤 吴燕梅陈琦(遵义医学院附属医院血液内科贵州遵义563000) 【中图分类号】R73【文献标识码】A【文章编号】2095-1752 (2012) 30-0154-02 血液系统肿瘤是一种常见恶性肿瘤，随着人们牛活、工作环境中不利因 素影响的加深，其发病率有增高趋势，发病年龄呈低龄化。细胞增殖、凋亡失衡 是导致肿瘤发牛重要原因，近年来凋亡受阻及其机制备受关注。研究抗凋亡基因 在血液系统肿瘤的表达及机制对今后该系统肿瘤的治疗有着重要的意义。BAG-1 基因(BCL-2结合抗凋亡基因1, Bcl-2-associated athanogene 1)是BAG家族的重 要的成员，属于抗凋亡基因。它是1995年由Takayama发现⑴。多功能结合蛋 白BAG-1与细胞多种信号因子结合调节细胞的增殖和凋亡。在正常人体组织中几 乎不表达BAG-1蛋白，但在多种肿瘤细胞中表达量较正常组织细胞高，提不BAG-1 蛋白的表达与多种肿瘤的发牛、发展相关［2-4］o木文就BAG-1在血液肿瘤中的表 达情况作一总结。 BAG-1结构及功能 BAG-1 结构 人BAG-1基因定位于9pl2号染色体。其编码的蛋白质由219个氨基酸 残基构成，有4种异构蛋白，即p29、p33、p46、p50,是由同一条mRNA根据 翻译的起始位点不同而形成的，其中p33和p46位于细胞浆，p50、p29分别位 于细胞核、细胞膜［5］。BAG-1蛋白是一种多功能结合蛋白，主要有BAG结构域、 泛素样结构域、NLS和酸性氨基酸残基重复序组成⑹。BAG蛋白家族共有保守序 列是位于竣基末端的BAG-1结构域，3个反相平行的a螺旋为核心，可竞争性结 合丝氨酸/苏氨酸激酶Raf?l和分子伴侣热休克蛋白Hsp70/Hsc70作用［7］； NLS 位于P50、P46的氨基末端，各BAG-1亚型可以根据NSL的存在情况决定其细胞 内定位，但是并非绝对定位。氨基末端的泛素样结构域可与蛋白酶体结合后与分 子伴侣蛋白Hsp70/Hse70相互作用调节蛋白质的降解，实现对细胞增殖、凋亡的 调节作用；酸性氨基酸残基重复序，其功能目前尚不清起。 BAG-1 功能 BAG-1作为一种多功能蛋白，它可以与多信号分子结合，通过各种信号 途径发挥抑制凋亡的作用，与肿瘤的发生、进展、疗效及预后相关。BAG-1蛋白 的抗凋亡作用主要是通过以下几种途径实现的：①与Bcl?2结合形成复合物协同 增强Bcl-2抗凋亡活性，BAG-1蛋白与Bcl-2结合抑制凋亡相关因子的释放，抑 制caspases凋亡途径。②调节分子伴侣功能，当细胞处于应激状态时，细胞内 某些损伤的蛋白可以通过Hsp70/Hsc70等进行自我修复。BAG-1蛋白与其结合后 可抑制自身修复并口促进细胞增殖⑻。此外BAG?1蛋白可作为共分子伴侣，抑 制Hsp70/Hsc70介导的蛋白降解，使细胞内癌基因蛋白水平升高，从而抑制细胞 凋亡。此外BAG-1蛋白的许多功能如抑制凋亡、对核激素受体的作用以及对转录 的调节等都依赖Hsp70/Hsc70对其他蛋白的调节实现。③BAG?1可与酪氨酸激酶 生长因子、肝细胞生长因子及血小板生长因子等受体结合，增强其功能延长细胞 生存。④改变细胞信号传导，BAGJ主要通过活化RAF?I激酶的信号传导途径促 进细胞增殖。⑤与多种核激素受体结合，调节细胞生理。BAG-1通过以上途径调 控细胞生长，使细胞凋亡受阻，从而导致肿瘤的形成。 BAG-1基因及蛋白在肺癌、乳腺癌、结肠癌等实体肿瘤中有不同程 度的表达，口在肿瘤细胞内表达定位与其恶性度和预后相关。在血液系统中 BAG?1基因的表达对其发生是否有同样的作用，以下将对近年来的研究进行总结。 BAG-1与血液肿瘤 Gotz等⑼发现，BAGJ蛋白表达量与肿瘤细胞凋亡成反相关，BAG-1 在Raf引起的肿瘤转化起着重要作用oTakayama等［10］应用SDS.PAGE/immunoblot assay 检测 了 CCRE?CEM、HL?60、k562、MOLT?4、RPMI-8226、RSII846、Jurkat、 SR8种白血病/淋巴瘤细胞株，指出BAG-1在恶性血液病细胞株高表达。 3.1 BAG-1与急、慢性白血病 在白血病中BAG-1基因的研究主要集中在抑制凋亡方面。李江、张宇明 ［口］等应用免疫细胞化学S-P染色法检测BAG-1在AML患者骨髓单个核细胞中的 表达中指出，首治组和复发组BAG-1蛋白阳性表达率比完全缓解组和正常对照组 高，且其表达率与AML的白细胞计数、髓外浸润(肝脾、淋巴结肿大、牙龈增生、 中枢神经白血病等)有关，与分型无关。林敏等［12］在实验中发现二烯丙基二硫诱 (DADS)作用于HL?60细胞后，B