药物相关基因检测和临床用药研究课题.PPTVIP

药物相关基因和药物代谢 ★研究方法 发现个体差异大的样本后，筛选候选基因，检索其多态性； 重新扩大样本，检测基因型，建立药代动力学检测样本； 检测样本的药代动力学参数，并作相关性分析； 验证引起药代动力学数据差异的遗传因素，分析多态性规律和频率，并录入数据库。 药物相关基因和药物代谢 ★奥美拉唑 野生纯合子(wt/wt)基因型和野生杂合子(wt/m)基因型均为强代谢者(homEMs/hetEMs)，突变纯合子(m/m)基因型为弱代谢者(PMs)。 HoEMs、heEMs和PMs组奥美拉唑口服给药3组的模型参数AUC分别为： HoEMs、 heEMs PMs AUC （μg·h·L-1） 1644.6 1759.4 6827.8 Tl/2ke 1.99h 1.45h 2.42h CL/F 13.5L/h 12.0L/h 3.8L/h Cmax （μg·L-1） 513.9、 566.8 1152.0 奥美拉唑口服给药3组的模型参数 药物相关基因和药物代谢 ★奥美拉唑 PM组的曲线下面积(AUC )、峰值浓度(Cmax)、消除半衰期（Tl/2ke）显著高于homEM组和hetEM组(P0.01)，口服清除率（CL/F）则显著低于homEM组和hetEM组(P0.01)。 奥美拉唑对PM组的抑酸效果显著优于homEM组和hetEM组。 因此，临床使用奥美拉唑时应针对不同基因型给予不同剂量。 药物相关基因和药物代谢 兰索拉唑 野生纯合子(wt/wt)基因型和野生杂合子(wt/m)基因型均为强代谢者(homEMs/hetEMs); 突变纯合子或突变杂合子(m/m)基因型为弱代谢者(PMs) 。 hoEMs和PMs组兰索拉唑口服给药两组的模型参数为： HoEMs、 PMs AUC （μg·h·L-1） 3.23 11.05 Tl/2ke 1.96 h 4.21h CL/F 16.55 L/h 3.58L/h Cmax （ mg/L -1） 1.10 1.73 兰索拉唑口服给药2组的模型参数 结果表明:两组受试者反映兰索拉唑消除的代谢参数AUC、Tl/2、CL/F、Cmax均值间差异有显著性(P0.05); 表现为hoEMs个体对兰索拉唑代谢能力强，其消除半衰期（Tl/2ke）、口服清除率（CL/F）分别是PMs个体的2倍和5倍左右. ☆PMs个体具有较高的血浆药物浓度，弱代谢型较强代谢型个体对兰索拉唑的消除明显减慢。 ☆提示:对PMs患者应减少给药剂量就可获得与homEMs个体相同的疗效，同时减小药物的副作用。 只需半量兰索拉唑(15mg/d)即可达到与30mg/d(临床推荐剂量)相当的十二指溃疡愈合率。 药物相关基因检测和药物不良反应 ★据世界卫生组织调查，住院病人因用药不当引起的不良反应发生率为10 %～20 % ，其中5 %造成死亡。 ★我国老年病人药物不良反应发生率高达27 %。 ★全世界约1/3死亡病例的死因不是疾病本身，而是不合理用药。 其原因是药物相关基因发生突变所至。 药物相关基因检测和药物不良反应研究方法 ★检测药物不良反应患者的药物相关基因，建立药物不良反应易感基因（药物相关代谢酶、转运体和受体基因多态性）数据库； ★统计分析携带药物不良反应易感基因对某些药物产生不良反应的发生频率; ★通过对编码这些药物相关代谢酶、转运体和受体基因多态性进行的研究，从根本上阐明药物不良反应发生的原因，给临床以合理用药的依据。 * * ---药物相关基因与临床个体化药物治疗； ---药物相关基因与药物不良反应个体的相关性研究； ---药物相关基因与药物代谢动力学的研究。 该项目属于治疗药物监测项目，是对治疗药物监测的进一步延伸和充实。 项目总的目是为临床提供科学的，精确的药物相关基因检测结果，为临床科学合理制定个体化给药方案提供实验室及理论依据； 研究药物相关基因与药物代谢动力学和产生药物不良反应个体的相关性，建立中国人药物相关基因多态型与药物代谢、药物不良反应的数据库。 研究的具体内容 采用的技术路线和方法 开展项目已具备的条件 目前可经行的内容